权威解读｜2021年ACC冠心病抗血小板治疗相关临床研究
迈向病理生物学导向下抗血小板治疗
本文刊于：中国介入心脏病学杂志，2021,29（7）：411-415
DOI：10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2021. 07. 009
作者：颜红兵 余小平 霍勇
作者单位：中国医学科学院阜外医院深圳医院冠心病中心（颜红兵、余小平）；国家心血管病中心 北京协和医学院 中国医学科学院阜外医院冠心病中心（颜红兵）；北京大学第一医院心内科（霍勇）
基金项目：深圳市医学重点学科（2020—2024 年）：心血管内科（SZXK001）；深圳市“医疗卫生三名工程”：中国医学科学院阜外医院颜红兵教授急性冠状动脉综合征诊治团队（SZSM201911017）
美国心脏病学会2021年会上发表的3项冠心病抗血小板治疗临床研究分别涉及降级策略、单药治疗和基因指导治疗，核心是建立病理生物学导向下的抗血小板治疗策略。了解这些研究的背景、设计、结果和意义以及存在的问题，有助于目前的临床实践。
01
TALOS-AMI研究
TALOS-AMI研究这是一项前瞻性、多中心、开放标签、随机对照研究，旨在评估急性心肌梗死 （AMI） 患者接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后1个月，使用氯吡格雷＋阿司匹林替代替格瑞洛＋阿司匹林的降级双联抗血小板治疗（DAPT）是否是一种非劣效策略。
1. 1 研究依据
大多数接受PCI的急性冠状动脉综合征（ACS）患者，在发生ACS后前30 d主要面临缺血风险，之后主要面临出血风险。与氯吡格雷＋阿司匹林比较，强效P2Y12抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛）＋阿司匹林抑制血小板活化的作用更强，但出血风险增加。在接受PCI的ACS患者中，先进行强效P2Y12抑制剂＋阿司匹林治疗1个月（即以抗缺血为主），再降级为氯吡格雷＋阿司匹林治疗11个月（即以降低出血风险为主）的策略正是基于上述认识。
开展TALOS-AMI研究得到既往研究支持。4年前发表的TOPIC研究是一项开放标签、单中心随机对照研究。将646例接受普拉格雷（57%）或替格瑞洛（43%）＋阿司匹林治疗的ACS患者在PCI术后1个月随机分为标准治疗组（普拉格雷或替格瑞洛+阿司匹林，323例）和降级治疗组（氯吡格雷＋阿司匹林，323例）。随访1年，降级治疗组患者主要终点［死亡、紧急血运重建、卒中和出血学术研究联合会（BARC）≥2型出血］的风险降低一半（13.4%比26.3%，P＜0.01）。虽然两组间的缺血终点差异无统计学意义（11.5%比9.3%，P＜0.01），但降级治疗组BARC≥2型出血比例较标准治疗组显著降低（4.0%比14.9%，P＜0.01）。结果说明，在ACS后1个月，从替格瑞洛或普拉格雷＋阿司匹林降级为氯吡格雷＋阿司匹林可减少出血发生，但不增加1年缺血事件。该研究为这类患者的降级治疗提供了临床循证医学证据。
TOPIC亚组研究（TOPIC-VASP研究）评估了血小板初始反应性对降级治疗的影响。PCI术后1个月，根据血小板功能将患者分为血小板低反应性组（305例）和血小板正常反应性组（340例），主要复合终点是心血管死亡、导致紧急冠状动脉血运重建意外住院、卒中和 BARC≥2型出血。随访显示，在标准治疗组（普拉格雷或替格瑞洛＋阿司匹林），血小板低反应性组的主要终点（包括出血和缺血事件）发生率比血小板正常反应组明显增高（33.1%比20.1%，P＜0.01）。然而，在降级治疗组（氯吡格雷＋阿司匹林），基线血小板功能状态不影响主要终点。在血小板低反应性组，降级治疗组主要终点（11.9%比33.1%，P＜0.01）、出血事件（5.3%比18.2%，P＜0.01）和缺血事件（6.6%对14.9%，P=0.02）比例比标准治疗组均明显降低。该研究从血小板功能层面为降级治疗策略提供了理论依据。
1. 2 研究设计、结果和意义
根据设计，成功行PCI后，所有患者接受替格瑞洛＋阿司匹林治疗（30±7）d。将无不良事件的患者随机以1∶1开放标签方式继续接受DAPT，服用氯吡格雷（75 mg、每日1次）＋阿司匹林（降级治疗组，1349例）或替格瑞洛（90 mg、每日2次）＋阿司匹林（标准治疗组，1348例）。降级治疗组不使用负荷剂量氯吡格雷。
最终入选2697例患者，随访12个月。研究的主要终点包括两组患者PCI后1~12个月心血管死亡、心肌梗死、卒中和BARC 2、3或5型出血。结果显示，降级治疗组和标准治疗组主要终点为4.6%比8.2%（非劣效性P＜0.001，优效性P＜0.001），次要终点（心血管死亡、心肌梗死和卒中）为2.1%比3.1%（P=0.15），两组BARC 2、3或5型出血发生率分别为3.0%比5.6%（P=0.001）。
与TOPIC研究比较，该研究有3点不同：（1）设计上是一项多中心非劣效策略评估的研究；（2）评估的对象是接受PCI的AMI患者且样本量要大4倍以上；（3）评估的P2Y12抑制剂是替格瑞洛与氯吡格雷，针对性更强。
TALOS-AMI研究显示，因AMI接受PCI且已顺利完成1个月阿司匹林＋替格瑞洛的患者，与继续使用阿司匹林＋替格瑞洛比较，在接下来11个月内改用阿司匹林＋氯吡格雷符合非劣效性和优效性标准，这主要是由于严重出血减少所致，并且在采用降级治疗后缺血事件在数量上也有所降低。毫无疑问，该研究结果将改变接受PCI的AMI患者抗血小板治疗策略。
1. 3 需要解决的问题
将该研究结果应用于临床需要澄清两个问题。一个是降级治疗的内涵。降级治疗应当是从口服强效抗血小板治疗药物一定时间后，降为口服传统抗血小板治疗药物。按照这个理解，目前国内至少可有4种组合：从替格瑞洛＋阿司匹林降级到氯吡格雷＋阿司匹林；从替格瑞洛＋阿司匹林降级到替格瑞洛单药治疗；从替格瑞洛＋阿司匹林降级到氯吡格雷单药治疗；从替格瑞洛＋阿司匹林降级到阿司匹林单药治疗。由于替格瑞洛的作用机制和药动学与氯吡格雷不同，因此，笼统地称为降级治疗不妥，称为降级治疗策略更好。第二个是降级治疗策略的时机。该研究和TOPIC研究降级治疗策略的时间点都是发生ACS后1个月，其依据是认为在发生ACS后前30 d患者主要面临缺血风险，之后主要面临出血风险。然而，ACS的发生主要有斑块破裂（60%~75%）、斑块侵蚀（30%~35%）和钙化结节（2%~7%）3种机制，而斑块破裂又可以分为伴全身炎症和不伴全身炎症，两者机制不同。这些机制在一些患者中可重叠和共存。ACS患者的共同特征是高炎症状态（导致抗血小板药物吸收延迟）、高致血栓状态（需要强化抗栓）、多有多支冠状动脉病变（住院死亡风险明显增高）、相当比例合并糖尿病和（或）肾功能不全和心房颤动（缺血与出血风险均增高）。但并非所有ACS患者的病理生物学风险一样，因此不能将ACS事件后1个月作为所有患者采用降级治疗策略的时间点，而应动态评估患者的病理生物学风险，个体化确定降级治疗策略的时机。
02
HOST-EXAM研究
HOST-EXAM研究是第一个比较氯吡格雷与阿司匹林单药治疗接受PCI患者的大规模多中心随机对照研究。
2.1 研究依据
接受PCI的患者在6~12个月DAPT后，常将阿司匹林作为动脉粥样硬化心血管事件长期二级预防的单一抗血小板药物使用，对于不能耐受阿司匹林治疗的患者，可选择氯吡格雷，其证据是来自几十年前临床试验荟萃分析的结果。然而，由于长期使用阿司匹林与出血风险增加有关，因此能否使用氯吡格雷常规替代阿司匹林，一直是临床关注的问题。
已经发表了比较单用氯吡格雷与单用阿司匹林的有效性和安全性研究。25年前发表的CAPRIE研究比较了氯吡格雷与阿司匹林在19 185例有动脉粥样硬化临床表现的患者中降低血管事件风险的作用。参与者随机接受每日口服氯吡格雷组（75 mg、每日1次）或阿司匹林组（325 mg、每日1次）。治疗期为1~3年，主要观察指标为心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡的复合终点。氯吡格雷组和阿司匹林组复合终点事件发生率分别为5.32%和5.83%。与阿司匹林组相比，氯吡格雷组相对风险降低8.7%（P=0.043）。氯吡格雷组胃肠道出血发生率为1.99%，阿司匹林组胃肠道出血发生率为2.66%（P＜0.002）。两组患者颅内出血、出血性死亡或血小板减少发生率差异均无统计学意义。结果表明，氯吡格雷对减少动脉粥样硬化患者心血管不良事件比阿司匹林更有效、更安全。新近发表的一项荟萃分析共纳入9项随机研究，将42 108例患者随机分为P2Y12抑制剂组（21 043例）和阿司匹林组（21 065例），比较了P2Y12抑制剂单药治疗与阿司匹林单药治疗应用于动脉粥样硬化性心血管事件的二级预防，结果显示P2Y12抑制剂单药治疗可降低心肌梗死的风险，但对死亡率无影响。
两项研究评估了PCI后先短期DAPT再氯吡格雷单药治疗的安全性和有效性。STOPDAPT-2研究是一项多中心开放标签的随机临床研究，共纳入3045例患者，分为1个月DAPT后降级为氯吡格雷单药治疗11个月（1个月DAPT组，1523例）或12个月氯吡格雷＋阿司匹林（12个月DAPT组，1522例）。随访1年，1个月DAPT组和12个月DAPT组的累计心血管死亡、心肌梗死、缺血性或出血性卒中、明确的支架内血栓形成和严重出血的复合终点发生率分别为2.4%和3.7%，符合非劣效性和优效性标准，提示短期DAPT可能获益。SMART-CHOICE研究是一项多中心开放性非劣效性的随机研究，共纳入2993例接受PCI的患者，旨在评估PCI后DAPT治疗3个月再降级为P2Y12抑制剂单药治疗（P2Y12抑制剂单药治疗组，1495例，76%为氯吡格雷单药治疗）是否优于DAPT治疗12个月（DAPT组，1498例）。随访12个月，P2Y12抑制剂单药治疗组和DAPT组出现严重不良心脑血管事件为2.9%比2.5%（非劣效性比较P=0.007），两组间全因死亡（1.4%比1.2%，P=0.61）、心肌梗死（0.8%比1.2%，P=0.28）或卒中（0.8%比0.3%，P=0.14）发生率比较，差异均无统计学意义。P2Y12抑制剂单药治疗组出血发生率明显低于DAPT组（2.0%比3.4%，P=0.02）。结果提示，与延长DAPT比较，接受PCI患者3个月DAPT后使用P2Y12抑制剂单药治疗并不增加主要不良心脑血管事件。前述两项研究只是评价PCI后1年内主要应用氯吡格雷的效果，因此需要在更大人群和更长时间专门评价某一种P2Y12抑制剂（例如氯吡格雷）单药治疗的有效性。
2.2 研究设计、结果和意义
HOST-EXAM研究将5530例接受PCI并成功完成6~18个月DAPT并且无事件的患者随机分为试验组（氯吡格雷75 mg、每日1次）和对照组（阿司匹林100 mg、每日1次），比较在慢性维持期这两种单药治疗策略的有效性和安全性。主要终点为2年内包括全因死亡、非致命性心肌梗死、卒中、ACS再入院以及BARC≥3型出血的复合事件。次要终点为血栓事件风险（包括心原性死亡、非致命性心肌梗死、卒中、ACS再入院或支架内血栓形成）和出血风险。随访2年，试验组主要复合终点发生率显著低于对照组（5.7%比7.7%，P=0.0035），试验组复合风险较对照组显著降低27%。试验组血栓事件和出血风险（BARC≥2型出血）发生率均显著低于对照组（分别为3.7%比5.5%，P=0.0028；2.3%比3.3%，P=0.036）。预先指定和事后亚组分析也表明，不同亚组中氯吡格雷单药治疗获益一致，无任何明显相互作用。结果表明，在接受PCI并成功维持DAPT的患者，氯吡格雷单药治疗预防未来不良临床事件优于阿司匹林单药治疗。
解读该研究意义时要注意3点：（1）该研究结果与CAPRIE研究结果相似，但后者阿司匹林药剂量要高3倍以上（325 mg）。尽管该研究是与100 mg阿司匹林比较，但仍然显示氯吡格雷组出血减少。（2）东亚人群中氯吡格雷功能丧失等位基因的发生率很高，有可能会影响氯吡格雷的抗血小板效果，但是在韩国人群中完成的该研究显示，氯吡格雷比阿司匹林更有效和更安全。（3）这项研究的局限性包括研究仅限东亚人群并且规模小，研究开放标签设计可能导致结果报告和确定存在偏差。因此，虽然该研究的结果会对目前的临床实践产生重要影响，但还需要在双盲随机对照试验中验证这些结果。
2.3 需要解决的问题
需要解决的问题至少有五个：（1）确定抗血小板治疗慢性维持期。该研究中慢性维持期是指在DAPT 6~18个月后并且PCI成功的患者。然而，即使在慢性冠状动脉综合征患者中，其临床情况的差别也很大，因此应当从病理生物学角度量化慢性维持期的确定标准，提高临床可操作性。（2）明确抗血小板治疗慢性维持期血小板活化的主要途径。已经清楚，血小板活化至少涉及环氧酶（可用阿司匹林抑制）、腺苷二磷酸受体（可用氯吡格雷阻断）和凝血酶3条途径。（3）如果采用75 mg以下剂量的阿司匹林，氯吡格雷仍然能够有出血获益吗？（4）该研究中氯吡格雷组非心脏和癌症死亡人数更高，这是由于阿司匹林与结直肠癌死亡率较低有关还是偶然现象？（5）如果在抗血小板治疗慢性维持期采用替格瑞洛单药治疗会是什么结果？
03
TAILOR-PCI延长期研究
TAILOR-PCI延长期研究的设计与其原始设计一样，只是将原来随访12个月的研究延长到24个月。主要终点仍为主要不良心血管事件。
3. 1 研究依据
TAILOR-PCI研究是迄今规模最大的评估使用 CYP2C19基因检测来指导PCI术后抗血小板治疗策略的研究。与标准治疗比较，虽然其主要终点没有达到在1年内降低50%，但是对主要终点预先指定的敏感度分析发现，研究期间发生的累积主要终点事件减少了40%（P=0.011）。 尽管这些结果没有达到研究者预测的效果，但是这项研究为基因指导治疗获益提供了证据支持，即接受基因指导治疗的患者与未接受基因指导治疗的患者相比，不良事件减少了约三分之一。并且事后分析显示，与未接受基因指导治疗的患者相比，接受基因指导治疗的患者在治疗前3个月的不良事件发生率降低了近80%，这说明了基因指导治疗的最大好处可能发生在这一高风险时期。正是这些结果，使得研究者决定延长这项研究的随访时间到24个月，有可能获得新的信息。
3. 2 研究结果和意义
结果发现，在ACS或稳定性冠心病接受PCI的患者中，针对携带CYP2C19 LOF基因患者，初始基因型指导的口服P2Y12抑制剂策略与无床旁基因分型的常规氯吡格雷治疗比较，在39个月的长期中位随访时间中，根据基因型指导治疗的患者在主要终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成和严重复发性缺血的复合终点）与常规策略治疗者比较差异无统计学意义（P=0.74），心肌梗死溶栓治疗试验定义的严重出血或轻微出血的安全终点的差异也无统计学意义（P=0.75）。因此，TAILOR-PCI的长期随访结果显示，用于决定PCI术后抗血小板药物的基因型指导策略不会导致长期缺血事件的改善。
毫无疑问，TAILOR-PCI延长期研究结果会平息目前临床有关PCI术后抗血小板药物的基因型指导策略价值的争论，相关的研究会进入低谷。然而，除了基因型外，可能还需要获得其他的临床变量来预测高危患者，并在临床研究中得到验证。
参考文献：略
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