肺癌诊疗新方法！，MicroRNA介入有望逆转耐药机制

根据《2018全球癌症统计》[1]中表示，2018年肺癌新增病例占总癌症病例11.6%，死亡病例占总死亡病例的18.4%，在所有癌症比例中稳居第一。肺癌是全球癌症死亡率的主要原因，这种高死亡率是由晚期疾病表现导致的疾病预后不良、组织亚型内的肿瘤异质性以及对肿瘤生物学的认识相对有限造成的。

数据来源：《Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries》

随着现代医疗技术的发展，尤其以Gefitinib（易瑞沙）、Crizotinib（克唑替尼）、Osimertinib （奥希替尼）为代表的靶向药物上市以后，肺癌的死亡率有了明显的下降。根据《2018癌症统计》[2]，美国肺癌的死亡率在1990年到2015年间，男性的肺癌死亡率下降了45%；2002年到2015年间，女性的肺癌死亡率则下降了19%。

数据来源：《Cancer Statistics, 2018》

尽管肺癌的诊断和治疗有所改善，但大多数肺癌仍然是在晚期诊断出来的。并且新分子靶向疗法只能针对某些类型的肺癌有着较好的结果，但是仍存在着耐药的风险。因此，鉴定新的诊断生物标志物或治疗策略对于控制肺癌至关重要。

MicroRNA是一类长度19-25个核苷酸的非编码RNA分子，通过靶向mRNA进行翻译抑制或降解，能够调节超过50％的蛋白质基因的表达，在动物和植物中发挥重要的调节作用。并且MicroRNA分子在组织和血液中是稳定的，因此它可能倾向于成为抗肺癌的生物标志物。

就肺癌而言，早在2004年就发现MicroRNA在肺癌发生中的作用。大量关于MicroRNA作为预测预后和预测治疗反应的生物标志物的研究发表在各个期刊杂质上，为肺癌的诊断和治疗做出了优异的贡献。据Valerio Del Vescovo等人的统计[3]，有超过50种的MicroRNA 分子在各自的研究种表现出了作为肺癌诊断和治疗的生物标志物的潜力。

数据来源：《microRNA and Lung Cancer》

2016年Hongjing Zang等人发表了一篇关于microRNA在非小细胞肺癌靶向治疗中的作用[4]。以Gefitinib（易瑞沙）的耐药机制为例，阐述了参与非小细胞肺癌EGFR靶向治疗反应/耐药的MicroRNA分子及其作用机理。

数据来源：《The role of microRNAs in resistance to targeted treatments of non-small cell lung cancer.》

近年来，随着osimertinib（泰瑞莎）在临床上的优异表现，陆续被各个治疗指南列入EFGR阳性的NSCLC一线治疗用药，其耐药后的治疗策略成为了重点研究对象。近日，来自以色列医学癌症中心的研究团队进行的一项新研究发现[5]，一种特殊突变基因的小片段miR-147b启动对非小细胞肺癌中表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂osimertinib的可逆耐受状态，并且对其机制经行了详细的验证。

数据来源：《miR-147b-mediated TCA cycle dysfunction and pseudohypoxia initiate drug tolerance to EGFR inhibitors in lung adenocarcinoma》

研究者通过对miR147-b与三羧酸循环(TAC)相关作用的验证，确认了osimertinib的耐药性是由miR-147b介导的VHL和琥珀酸脱氢酶的抑制驱动的，其与TAC循环和假性缺氧途径相关，并且通过以osimertinib耐药的肺癌细胞株作为实验材料，对比使用miR-147b抑制剂，然后再用osimertinib治疗的反应确定了miR-147b与osimertinib耐药性相关性。 Slack教授表示，接下来他将测试这一新途径是否可作为临床相关的EGFR突变肺癌小鼠模型的治疗方法。

综上所述，MicroRNA的研究已经取得了巨大进展，许多证据表明，它与肺癌的发生、发展密切相关。在肺癌靶向治疗时代，小分子药物的高效、低毒的特点使其在临床中广为应用，但是不可避免的获得性耐药也让肺癌患者再次面临困境，通过MicroRNA的介入，无论是其对耐药性进行预测还是逆转都对临床治疗有着重大意义。随着对MicroRNA的深入研究，MicroRNA将为为我们在肿瘤预警，逆转耐药，治疗，判断预后等方面开拓更为旷阔的空间。