免疫治疗有效率78.8%和0%的患者只有一个区别

免疫治疗给肿瘤患者带来了生的希望，但它不是万能的！在大多数的晚期实体肿瘤中， PD-1抑制剂单独使用的有效率约为20%，甚至更低。

为了提高PD-1抑制剂的有效率，科学家们是卯足了劲，尝试各种搭配组合，或寻找各种标记物来提高或预测PD-1抑制剂的效果。

在搭配方面：放疗、化疗、抗血管抑制剂、IDO抑制剂、CTLA-4抑制剂、甚至是靶向药物都能成为PD-1抑制剂的配菜！

在标记物方面：发现了比如PD-L1表达，MMR/MSI，肿瘤突变负荷（TMB）来预测肿瘤患者能否获益。

但其实，具体的基因突变类型也会影响PD-1/PD-L1抑制剂的疗效！多项临床数据提示携带某些基因突变的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂更容易起效，但携带另外一些基因突变的患者，即使满足了免疫治疗的指标，也仍然对PD-1/PD-L1抑制剂不敏感，甚至会出现肿瘤爆发进展的情况，这对于肿瘤患者来说犹如雪上加霜！

下面，科普君就给大家全面总结一下。

PD-1敏感基因：

有些基因突变与PD-1/PD-L1单抗是“天作之合”

在临床实验中发现，有一些突变能显著增强PD-1/PD-L1单抗的疗效，目前已发现的这类基因包括BRCA、POLE、P53、POLD、PBRM1、MSI等。

一项回顾性研究发现，携带POLE基因突变的子宫内膜癌、肠癌和肺癌患者，相比未携带该基因的患者，PD-1/PD-L1单抗治疗的疗效显著更优。

另一项回顾性研究发现，携带BRCA突变的乳腺癌患者，使用PD-1/PD-L1单抗后，疾病控制率高达80%，有效率接近60%，而未携带该基因的患者有效率更低。

事实上，上述的POLE、BRCA都属于DNA损伤修复基因（DNAdamage repair，DDR），存在DDR缺陷的患者PD-1/PD-L1单抗疗效好，已获得明确证实，也被NCCN指南推荐。同属DDR的其他基因——ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等，也和BRCA、POLE一样，是PD-1/PD-L1单抗的敏感基因。

针对肺癌患者的研究发现，有P53突变的患者，PD-1/PD-L1单抗治疗的效果显著更优。研究者推测，TP53和KRAS突变跟PD-L1高表达相关，因此，PD-1/PD-L1单抗疗效好。

而POLD基因尽管并不常见，但却会引起非同义突变负荷和TIL数量的升高，使得癌细胞对免疫治疗敏感。携带该突变的患者，PD-1/PD-L1单抗的疗效的确很好。

针对肾癌患者的研究则证实，携带PBRM1突变的患者，PD-1/PD-L1单抗有效率为78.8%，是没有该突变的患者有效率的4倍还多。

PD-1低效基因：

携带这类基因突变，一线使用PD-1/PD-L1单抗疗效远不及靶向药

这个世界上有好事，就是坏事。存在对PD-1抗体敏感，疗效神奇的好基因；自然，也有一些不好的消息。

越来越多的研究提示：EGFR敏感突变、ALK敏感突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。

EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，对PD-1抗体不敏感，这一点科普君在之前的文章中都有介绍，比如，对于EGFR突变的患者来说，即使患者有PD-L1高表达，而且之前从未接受过靶向药物治疗，使用PD-1效果也不好。

2018年的ASCO会议的一项II期临床数据显示，原本计划入组25名患者，由于缺乏疗效，在11名患者之后就终止了试验。

82%的病人没有经过其他治疗措施治疗，64%的病人是EGFR敏感突变，73%病人的PD-L1表达大于50%，但是仅有一个病人出现了治疗应答，有效率仅为9%，但就这么1个有效的病人在后续分析发现EGFR检测结果是错的，也就是总体有效率是0。

帕博利珠单抗在EGFR基因突变阳性，且PD-L1高表达的非小细胞肺癌病人中缺乏疗效，这部分病人应该首选靶向治疗。

对于STK11基因，JCO杂志报道过一组接受PD-1抗体和伊匹木单抗联合治疗的数据，7名携带STK11基因突变和4名携带PTEN基因突变的患者，无一例外对双免疫治疗无效。

PD-1耐药基因：

有这些突变的患者，用PD-1/PD-L1单抗可能等于“白用”

研究发现，如果患者携带JAK、B2M等基因突变，那么，就会对PD-1/PD-L1单抗耐药，使得这类药物完全无法起效。

之所以会这样，是因为JAK、B2M基因都在T细胞杀伤肿瘤过程中发挥着关键作用。而PD-1/PD-L1单抗正是通过接触T细胞上免疫检查点的“刹车”作用来起效的。因此，一旦JAK、B2M等突变，就可能导致PD-1/PD-L1单抗“有力没处使”。

一项回顾性研究比较了黑色素瘤和结直肠癌患者中，不同突变对PD-1/PD-L1单抗疗效的影响，结果发现，只要存在JAK、B2M这两个突变中的一种，PD-1/PD-L1单抗均无效。

PD-1爆发性进展基因：

MDM2、MDM4扩增的患者使用免疫治疗可能会发生超进展

PD-1并不是万能的，也有自己的脾气。临床就有些肿瘤患者用了PD-1抗体之后肿瘤可能爆发进展，俩月可以增大两倍，还可能出现新增病灶，包括脑转移（爆发进展：患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败，而且肿瘤增大超过50%，增速超过治疗前的2倍）。

在近期的一项研究中，A.K. Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗。

3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。

2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。

7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。

虽然肿瘤爆发进展的具体机理我们目前还不清楚，其定义和真伪也存在争议，但为了安全，如果恰好携带这些基因突变的患者，使用PD-1抑制剂还是要格外小心。

目前国内外的公司基本采用的都是各自设计出来的数百个基因的一个套装，作为抽样调查的标本，从而推算出来病人TMB的高低，以每百万个碱基所含有的突变个数来度量。

此外，还可以提示患者是否有靶向药可用，是否存在对免疫治疗天然耐药的基因突变，是否合并存在可能导致接受免疫治疗后疾病爆发进展的基因突变。

因此觅友们需要做的是，在拿到基因检测报告的时候，不要简简单单看一下TMB的数值就完事了，也要认真分析一下报告里提到的其他基因，看看有没有本文提及的4大类基因，判断自己是否是能从PD-1抑制剂等免疫检查点抑制剂中获益的“幸运患者”。

责任编辑：觅健科普君

参考文献：

[1] Rizvi, N.A., et al.,Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small celllung cancer. Science, 2015. 348(6230): p. 124-128.

[2] Burgess, A., et al., Clinical Overview of MDM2/X-Targeted Therapies. Front Oncol, 2016. 6: p. 7.

[3] NCCN. NCCN Clinical PracticeGuidelines in Oncology：colorectal cancer（Version 1.2019）

[4] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017.

[5] GandhiL, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy inMetastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005.

[6] Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res, 2017.