偏差和OOS找不到原因，拖了很长时间都无法关闭，怎么办?

工作的难题

偏差和OOS找不到原因，拖了很长时间都无法关闭，怎么办?
我们需要承认和接受，偏差和OOS找不到原因，是一种可能的状态。
法规和指南也说，调查可能是找不到原因的。
那么，在这种情况下，应该如何处理？
在咨询过程中，我撰写过各种各样没有找到原因、或者无法对原因进行确证的调查报告，经受过各个国家检查员的审核。其中的经验，会分成几篇文章，和大家分享。

法规和指南怎么说的？

US FDA v. Barr判例（1993）（节选）
  • 有时候，“在调查时，可能造成检测波动的影响因素不是那么明显”(1954:13(Cooper))。由于无法确认问题的确切原因(1833:13 (Atwater))，因此，认为分析员的失误总是能够被发现，是不现实的(1416:22(Bolton))。
  • 复测的目标是明确的（无法确定原因时）；企业必须进行足够的测试，来孤立OOS结果，复测的次数，应当达到能够压倒OOS结果的程度(805:4(Mulligan))。
  • 3个合格的(复测)结果，无法压倒一个OOS结果；5个合格的(复测)结果，无法压倒一个OOS结果；但是7个合格的(复测)结果，可能可以压倒一个OOS结果(804:17-25 (Mulligan))。
  • 企业和FDA得到的教训是，批次的各种工艺信息，以及产品质量历史，影响许多最终结论(1486:1 (Bolton)(处在合格边缘的混合试验结果，在成品阶段需要更严格的审查);1273:10(Gerraughty)(考虑到过去的含量均匀性问);1368:23(Bolton)(得出结论时，重要的是要看所有的数据);1419:25(Bolton)(产品历史有助于确定错误是否值得关注)。
上面是我从案例中节选的Finding of Facts（法庭认定的事实）。括号里面的数字带人名，代表该事实在法庭卷宗的记载位置，即(页:行(发言者))。
可以看到，法庭认定的事实里面，对于调查找不到原因的可能性、如何处理、如何判断批次处置，是有充分的讨论的。
这个判例确定的原则，是有法律效力的。2006年的美国FDA OOS指南，遵从这个判例确立的原则。如果你有兴趣，有能力，可以好好地去研读这个判例，在网上可以搜索找到。这个判例写得非常精彩，涉及的符合性话题包括OOS、工艺验证、药典符合性、召回等等。FDA后来编写的OOS指南，远不及这个判例那么栩栩如生。
2013年英国MHRA发布的OOS/OOT调查指南，最后一页有一句话：“本指南是对2006年10月发布的FDA指南的补充”。所以还是和这个判例一脉相承的。
FDA OOS指南（2006），第V. A.节（节选）

某个产品的合并样品的含量合格标准是90.0到110.0%。最初的OOS结果是89.5%。随后从原样制备的各个样品制备液的复测结果是99.0%、98.9%、99.0%、99.1%、98.8、99.1%和99.0%。
全面的实验室调查（第1阶段调查）没有发现任何实验室差错。对该批生产期间的所有事件进行回顾，没有发现异常事件或者异常工艺波动的迹象（注14）。
对生产工艺的回顾和产品历史的回顾表明，工艺是坚固的。七个复测结果都在方法精密度的已知范围内。中控结果、含量均匀性、溶出度和其它检测的结果都与复测结果一致。经过全面调查后，企业的质量部门可以得出结论，最初的OOS结果不反映该批次的真实质量。
（注14）工艺波动的评估包括，例如，设备、厂房设施和工艺控制，是否超出允许限度。
这是一个没有找到原因的OOS调查的例子。
这里值得注意的几点：
  • 生产调查的范围，设备、厂房设施和工艺控制是否有偏差，工艺验证是否成功，产品历史是否有类似失败或者趋势波动。
    这个调查不难做。有没有偏差，查一下批记录和偏差清单就可以；生产主管现场去吼一声，操作人员自然会告诉他当时是否有异常波动；工艺验证是否成功，翻翻验证报告最后一页就知道；至于工艺波动和历史上的批次失败，看看年报就知道。最好建立一个检查表，调查人员打勾就可以，会大大提高效率。
  • 复测次数是7次。简单粗暴，但是比MHRA写的“5、7、9次都可以，但是要有统计学依据”就容易执行得多。我没有找到7次的统计学依据，这应该是用证据法的“证明能力（weights）”方法，来解决“应该复测多少次”的难题。即哪一方的证据越多，证明力就越大，哪一方就获胜。
  • 复测7次的数据需要评估精密度。最简单的做法是，用方法验证中间精密度的合格标准，对这些结果进行评判。
  • 存在没有找到原因的OOS的批次，复测7次合格后是否放行，是一个正反双方证据证明力比较的问题，这里仍然用的是证据法的方法，而不是统计学或者什么数学方法。我用下面两张图来说明这个过程。

Retest, retesting, investigational testing

这三个名词的理解是难点，下面画图说明

>不

下一篇文章是OOS调查中一些常用表格的分享，敬请期待。

关键词:OOS、原因、可能性
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重力询

为医药质量管理人

深入浅出，讲透方法

有趣有味，践行前沿

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