一文吃透宿主菌群共进化，重新解读菌群功能
这是《肠道产业》第 699 篇文章
编者按
当前，微生物组研究主要聚焦于微生物组与宿主疾病间的关联，如癌症、糖尿病等，但关于微生物组与宿主进化间关系的研究却不可多得。
生活在动物消化道中的微生物，会影响宿主的进化吗？随着时间的推移，微生物组的功能会被动物基因组接管吗？微生物组又是如何在种群中代代相传的呢？
今天，我们特别关注肠道微生物组在宿主进化中的作用，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。
微生物组与宿主进化
距离费城宾夕法尼亚大学校园几分钟路程的地方，有一个小桃园，这里是一个实验基地，做着一些不同寻常的实验。
这里的每棵桃树都被网纱制成的、体积为两立方米的帐篷保护着。然而与你猜想的可能不同，这些实验的对象并不是桃树本身，而是生活在树上的数百只小果蝇，以及栖息于这些昆虫肠道内的更小的细菌。
设计上述帐篷一样的装置，是为了解答一个看似简单的问题：动物消化道中的微生物，是否对宿主的进化有影响？进化生物学家 Seth Rudman 表示，它们对宿主的进化有影响，才是合理的答案。
“微生物组（可以）对宿主的适应能力产生巨大影响，因此可以对种群的适应性轨迹产生巨大影响。”Rudman 说。2017 年，他在宾夕法尼亚大学进化生态学家 Paul Schmidt 的实验室做博士后时，参与了这个实验的部分工作。
尽管很多人对研究微生物组有着广泛的兴趣，但很少有研究人员通过实验来阐明进化方面的问题。
Rudman 在一个会受到风、雨以及现实世界其他干扰的室外环境中，进行了这个实验。根据他的描述，这项研究的“第一步”是，研究团队在每棵桃树的帐篷中放置一千只黑腹果蝇，并且摘除了成熟的桃子，这样果蝇就必须采食研究人员提供给它们的任何东西。
然后，研究团队给果蝇饲喂不同的食物：给对照组的果蝇饲喂标准食物，而给另外两组的果蝇饲喂添加了果蝇肠道内常见细菌的食物，分别是醋酸杆菌和乳酸杆菌。
“这样做了之后，我们在某种程度上，能够将果蝇肠道微生物组的组成转变为以醋酸杆菌或乳酸杆菌为主。”当这些果蝇繁衍了五代之后，Rudman 会回到桃园采集一些果蝇，进行基因测序。
2019 年，该团队发表的研究结果清楚地表明，正如 Rudman 假设的那样：果蝇的多个种群之间已经彼此分化，几种乳酸杆菌饲喂的种群，与醋酸杆菌饲喂的种群，显示出了不同的等位基因频率。
最近，Rudman 在华盛顿州立大学开设了自己的实验室。他解释道：“这样的种群变化，是适应最有力的证据之一。”
虽然他和他的同事们没有深入研究基因变异对果蝇表型的影响，但他们确实发现，这反映了在北美不同地理纬度的野生果蝇种群中观察到的变化，例如，在实验中，与乳酸杆菌饮食相关的等位基因频率，在栖息于高纬度地区的果蝇群中更高，而在那些果蝇的肠道中，乳酸杆菌也更为丰富。
这真的“让我们意识到（基因差异）是有意义的”，Rudman 说。
康奈尔大学的进化生物学家 Andrew Moeller 说，迄今为止，这项研究“可能提供了最清晰的证据，证明了宿主对微生物组的适应性反应”。Moeller 正在哺乳动物上研究类似的问题，并没有参与这项宾夕法尼亚大学的研究。
他说：“这有力地表明，果蝇等位基因频率的纬度梯度，至少在一定程度上，是由它们在不同纬度所接触到的不同微生物所引起的。”
越来越多的文献揭示了肠道微生物组在塑造物种遗传方面的作用，而上述这些发现也与之相吻合，但直到现在，这些文献依然在很大程度上被忽视了。
虽然很少有生物像快速生长的果蝇那样适于进化研究，但在过去的十年左右，许多其他物种的研究，也报道了关于动物及其微生物的共生系统发育模式——一种被称为“系统发育共生（phylosymbiosis）”的关系——科学家们已经记载了微生物组组成和宿主表型之间的各种关联。
在许多情况下，这些研究揭示了微生物组促使动物（包括人类）进化的惊人线索，在某些情况下，有些研究还指出了进化可能源于（至少部分）消化道微生物的特定适应性。
正如 Rudman 所说：“现在有足够的数据，无论是来自系统发育共生、微生物组组成的种内变异模式，还是我们在 2019 年做的实验，都表明了微生物组对宿主进化很重要，应该进行更深入地研究。”
依存关系
Ruth Ley 拥有进化生物学的博士学位，所以，21 世纪初，当她在华盛顿大学医学院 Jeffrey Gordon 实验室做博士后，开始参与微生物组研究时，她不禁对肠道微生物的进化史感到好奇。
她说：“我们花了很多时间研究哺乳动物肠道微生物的系统发育树。那时我才真正开始思考它们是如何与宿主共同进化的。”
那时，微生物学家已经在研究微生物和宿主之间的共同进化关系，但通常是在致病情况或其他相对极端的生物关联中——例如，蚜虫和共生细菌 Buchnera aphidicola，这种细菌可以合成对蚜虫代谢至关重要的氨基酸。
这些模式并不适用于哺乳动物和许多其他动物，因为哺乳动物和许多其他动物体内会定植大量无害的常驻细菌，而这些细菌对宿主的生存而言，并不具有必要性。
出于对“在这种生物伙伴关系中是否会发生共同进化”的兴趣，Ley 和同事们决定研究整个哺乳动物分支。他们从包括人类在内的 60 种哺乳动物中取样，建立了肠道细菌的系统发育树，并将这些树叠加到哺乳动物的系统发育树上。
这项发表于 2008 年的研究结果显示了这些系统发育树之间的对应模式，粪便细菌谱系的节点和分支，与哺乳动物谱系趋于一致，这表明在数百万年的时间里，许多细菌会随着它们的哺乳动物宿主而变得多样化。
Moeller 说，最近的研究也证实了类似的关系。系统发育共生关系“似乎在许多哺乳动物分支中都存在，其中的成分，还有……微生物组中个体谱系的进化史，都反映了宿主的系统发育。”
例如，几年前，Moeller 和他的同事们利用黑猩猩、大猩猩和倭黑猩猩的粪便样本，结合现有的人类研究数据，证明了细菌的系统发育与灵长类动物的系统发育共生密切相关，这表明至少有一些微生物的系统发育与人类有关。
“因为我们与非洲猿类有共同的祖先，”Moeller 说，“这意味着我们体内的许多微生物都非常古老。”
在马克斯·普朗克发展生物学研究所工作的 Ley 和其他人，研究了各种脊椎动物，并报告称，在哺乳动物分支中，系统发育共生的信号似乎特别强烈。
当然，宿主和其微生物组之间的长期关系，表明有“某种东西”在维持这种联系，但这并不意味着前者已经适应了后者。
还有其他非排他性的过程，可能会导致类似的模式，Moeller 说：“肠道中的微生物可能正在适应它们的宿主；宿主和细菌可能有着共同的进化轨迹，因为它们在相同的环境中进化；或者模式可能仅仅来自中性突变的积累。”
在哺乳动物上进行进化实验，不及在果蝇上进行实验那样可行性强，所以为了验证这些可能的假设，科学家们将系统发育共生研究与菌群交换实验结合在了一起。如果一个动物物种对特定微生物组出现了适应，那么，当这个宿主与自己的微生物组配对时，其生物适应性应该比与另一个微生物组配对时更高。
几项研究都证实了这一观点。例如，早在 2012 年，哈佛医学院的一个团队就报告称，用人类或大鼠特有的微生物组饲养的小鼠，未能发育出完整的免疫细胞，并且比拥有正常小鼠肠道菌群的小鼠，更容易感染。
最近，Moeller 和他的同事们，对家鼠和三个近亲鼠种进行了菌群交换实验，他们发现当与原有微生物组配对时，这些动物生长得更好、更快，并且炎症相关蛋白水平更低。
这种效应的大小，与供体和受者之间的进化距离相对应。换句话说，“亲缘关系越远的供体的微生物组，对家鼠的影响更大，而亲缘关系更近的供体，对家鼠的影响更小，”Moeller 解释道，“而这正是我们所期望的结果：宿主会对其微生物组有所适应。”
虽然大多数实验都集中在啮齿类动物身上，但一些研究人员认为，人类也可能在进化过程中适应了我们的微生物组，最近人类肠道微生物组组成的快速变化，可能是西方工业化社会观察到的一些健康问题的原因。
例如，斯坦福大学微生物学家 Justin Sonnenburg 提出，代谢综合征和肥胖等炎症性疾病的发病率不断上升，部分原因是人们当前的微生物组，与他们在过去几百万年进化过程中形成的微生物组间存在的“不匹配”。
他指出，这只是目前的假设。事实上，最近，有一些研究人员建议，在解释微生物组在人类疾病中的作用时，要更加谨慎，因为这一主题的大多数研究，都是基于观察性数据和动物研究。几个以医学为重点的微生物组研究团队，正在努力缩小这一差距。
微生物组：垫脚石
另一种了解常驻细菌如何塑造物种进化轨迹的方法，是思考可能由宿主-微生物相互作用驱动的特定适应性宿主遗传变化。例如，如果 Sonnenburg 所描述的、关于“人类肠道菌群变化导致更常见炎症”的假说被证明是正确的，人类基因组可能会进行选择，以尽量减少这种变化的有害影响。
“你可以想象，随着时间的推移，我们会选择可以对抗基因组中某些促炎的等位基因。并且随着时间的流逝，我们将适应一种新的人类基因组-微生物组平衡。”
研究人员还对其他情况感兴趣，比如微生物组可能会帮助宿主发展出一些新的功能，或适应新的环境或生态位——例如，消化特定的新的食物来源，或更好地抵御特定病原体。
事实上，众所周知，微生物仅仅通过在肠道中执行某些化学功能，就可以扩大宿主的饮食生态位。一个著名的例子是沙漠木蜥，由于其肠道内拥有某些微生物，它能够安全地摄食剧毒的植物。考拉也会食用一种特殊的食物——桉叶，这可能是由于它胃肠道中的细菌可以解毒。
Moeller 说，微生物组驱动的生态位扩张会如何影响宿主的遗传进化，这是一个比较棘手的问题。他说，理论上，微生物组可以缓冲宿主对新栖息地或环境变化的反应，这“实际上会减缓宿主自身的适应性反应。”
“换句话说，如果在面临一个新的环境时，你的微生物组可以非常迅速地做出改变，消除任何适应新环境带来的负面影响，这会消除了宿主群体在适应（遗传）方面的所有选择压力。”
不过，从长远来看，微生物组提供的利用新资源或在新环境中生存的能力，可能会对宿主的进化产生相当不同的后果。例如，这种能力使得饮食多样化成为可能，从而促进了物种之间的共存，否则就会造成资源的相互竞争。
美国和马达加斯加的研究人员已经引用了这一假说，来帮助解释四种近亲狐猴物种共存的现象：该团队在最近的一项研究中表示，不同的肠道微生物组组合有助于狐猴消化特定的食物，促进不同的行为，帮助维持岛上的物种多样性。
Ley 说，在其他情况下，微生物组可能扮演“垫脚石”的角色——在宿主基因组“接管”某功能之前，先为宿主提供这种新功能，而当这种功能被宿主基因组接管时，其往往会对动物产生益处。
Ley 一直在研究后一种现象在人类身上可能出现的情况，她表示，最令人信服的例子是成年人保留了乳糖消化酶，Ley 说：“成年期的饮食中仍然有乳糖，这是一种非常奇怪的异常现象，只有人类才有。”
大多数哺乳动物只有在婴儿时期才需要消化乳糖，在此之后，编码乳糖酶的 LCT 基因的表达就沉默了。但是在一些人群中，特别是在北欧，LCT 基因的突变，导致了该基因在成年期也有表达。Ley 和其他人提出，人类微生物组在这一变化中发挥了重要作用。
研究人员猜测，由于存在可以消化乳糖的肠道微生物，所以早期缺乏乳糖酶的成年人依然能够利用乳糖，甚至从中获得一些能量，，Ley 说：“微生物可以像发酵其他糖一样发酵它。”
该理论认为，在人类历史的某个阶段，一些人类突然变得更加依赖乳类作为食物来源。Ley 说，在这一点上，如果宿主可以自己消化乳糖，那将会有巨大的优势——这将获得更多的能量。“某些人碰巧将乳糖酶保留了下来，他们比其他人活得更久，久而久之，宿主基因组就接管了这项本由微生物承担的功能。”
一些对当前欧洲人口的观察结果，与这一假设一致。例如，与成年后不表达乳糖酶的人相比，拥有 LCT 基因突变的人（乳糖酶可以持续表达），其肠道中消化乳糖的细菌的丰度通常较低，这支持了宿主和微生物之间对这种资源存在竞争的观点。
Ley 和她的同事们正在收集更多关于宿主基因型、乳类摄入量和世界各地人群微生物组组成之间关系的数据。
研究团队在淀粉消化方面也采用了类似的思路。Ley 指出，对现代人的研究表明，在人类从尼安德特人分离出来后的某个时刻，编码分解淀粉的酶的基因发生了复制。并且，在目前的人类群体中，淀粉分解显示出的基因型和微生物组的相关性，与乳糖消化表现出的相关性一致。
她猜测，在人类和微生物的共同进化上，可能还有更多值得探索的例子。几个月前，她和一位同事总结了人类和微生物通过相同机制发挥作用的各种性状，例如代谢相同的饮食分子，或诱导相同的生理通路。她提出，这些性状在理论上都可能与微生物影响宿主进化相关。
Ley 说，这些观察性研究并不能证明，宿主基因组的变异和与这种变异相关的微生物之间存在因果关系。但她补充道，仅仅描述相关性的研究，就是一个好的开始。“我们认为它是一个路线图，可以帮助寻找问题的答案：人类和他们的常驻微生物如何相互作用。这是一个非常开放的问题，我想人们才刚刚开始这么想。”
相互分享的群体
关于宿主和微生物组如何相互作用，以及如何用最佳的方式研究它们，仍有很多值得探索的地方。例如，虽然生物学家经常从物种组成的角度讨论微生物组，但一些人认为，更有意义的是关注微生物在消化道中的功能，而不是这些细菌所属的类群。
肠道细菌会频繁地交换遗传物质，比如一个微生物组中某个菌种的行为，可能与另一个微生物组中同一物种的行为迥然不同。“微生物组不是固定不变的，” Rudman 说，“这是一组相互作用并频繁发生变化的基因组。而这个问题的复杂性，正是它真正吸引人的地方，当然有时也会令人生畏。”
Moeller 指出，另一个重要的考虑因素是，特定的微生物组是如何在种群中代代相传的。也许最明显的方式是垂直传播——即微生物是从亲代遗传给后代的。
例如，罗格斯大学 Maria Gloria Dominguez-Bello 的实验室和其他研究人员，已经阐述了人类的顺产是如何帮助婴儿塑造微生物组的。Moeller 团队的实验表明，在实验小鼠中，垂直传播可以算是整个肠道微生物组的主要传播方式。
微生物组也可以通过其他方式代代相传，虽然不像从亲代传给后代那样 100%可靠。例如，一种方式是遗传行为或肠道形态或可使得宿主更有可能从环境中获得或保留某些微生物。另一种观点是，后代可以可靠地从周围环境中获得一些关键微生物，然后这些关键微生物可以塑造微生物组的其他部分。
纽约大学的生态学家和进化生物学家 Joy Bergelson，利用模式植物拟南芥（Arabidopsis thaliana）的微生物组来验证这一想法。
通过对野生拟南芥种群进行研究，她的团队发现，大约 10%的微生物类群，在世代间高度保守，并且这些特殊的微生物类群，似乎在植物微生物组的微生物相互作用网络中占据重要的位置，类似于枢纽。
研究团队目前还不知道这些枢纽微生物是如何做到保守的，Bergelson 说，很可能是植物从环境中选择性地获取了这些微生物，尽管一些研究人员认为，微生物也可能通过种子直接遗传。
不管怎么说，“这些发现提供了这样一个观点，植物实际上是通过控制'枢纽微生物’来控制微生物组的，”Bergelson 说，他的团队在几年前通过预印本论文发表了一些结果。
目前还不清楚在动物身上微生物组是否会以这种方式遗传，但 Rudman 说，这是“一个令人着迷的观点”。后代可能只需要从它们的亲代那里遗传一小群微生物，然后“肠道内发生的微生物-微生物相互作用，可能就会造成一个决定性的结果——几代人都拥有非常相似的微生物组。”
在一个普通实验室的有限环境中理解这些动态的代代相传，是具有挑战性的，所以越来越多的研究人员将他们的实验搬到室外。例如，Moeller 的团队使用了一个大型的户外牧场，在那里被无线电标记的小鼠可以蹦蹦跳跳，随心所欲地互动。
Moeller 解释说：“我们希望这是一种梳理出微生物组各种传播模式的方法，到底是通过社交网络、环境传播，又或者垂直遗传。”他说，该项目的第一个数据集最近刚刚进入分析阶段，并补充道，该团队计划使用牧场的环境设置，来解决与微生物组相关的适应方面的长期问题。
与此同时，Rudman 一直在对果蝇进行更多的研究，他还计划对适应性进化研究中常用的刺鱼开展研究。他补充道，设计尽可能多的物种的生态实验特别重要，这不仅有助于了解微生物组如何影响宿主基因组，而且有助于确定这种影响在多大程度上对现实世界中的宿主进化起着重要作用。
他说：“我认为这一点尚无定论。这些数据有望为我们提供指导——这是科学应该走的路。”
参考文章：
https://www.the-scientist.com/features/the-inside-guide-the-gut-microbiome-s-role-in-host-evolution-68885
作者｜Catherine Offord
编译｜Jessica
审校｜617
编辑｜笑咲