专家共识 | 排卵障碍性异常子宫出血诊治路径
异常子宫出血（Abnormal uterine bleeding，AUB）是临床常见的影响患者身体健康和生活质量的疾病。AUB指与正常月经的周期频率、规律性、经期长度、经期出血量任何一项不符的、源自子宫腔的异常出血。本路径限定于育龄期（包括青春期、生育期及绝经过渡期），不包括青春期前和绝经后妇女及与妊娠相关的出血情况。病因学上，目前国内外均采用国际妇产科联盟（FIGO）推荐的PALM-COEIN系统，其中排卵障碍所导致的异常子宫出血（ovulatory dysfunction，AUB-O）最为常见，约占AUB的50％。
排卵障碍包括无排卵、稀发排卵与黄体功能不足。无排卵主要由下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）功能异常引起，常见于青春期、绝经过渡期，生育期亦可因多囊卵巢综合征、肥胖、高泌乳素血症、甲状腺及肾上腺疾病等引起，无排卵可以是持续的，也可以是间断或暂时的，临床常表现为不规律月经，经量、经期、频率、周期规律性均可异常。大多数AUB-O能通过药物取得良好的治疗效果。
注意患者年龄，询问本次出血过程，记录末次月经和前次月经情况，如是经间期出血（Intermenstrual bleeding，IMB），应注意是否有规律、是否合并其他不适症状。异常出血的诱因，如体质量、情绪、日常生活的变化。既往检查结果，包括是否有“PALm”的证据（B超、mRI或病理检查）和既往及近期用药与治疗史，排除AUB与服药或治疗的关系，以及止血治疗的效果。月经史和生育史，注意有无性生活与避孕情况，除外妊娠或产褥相关的子宫出血。既往史，如心脑血管疾病、凝血障碍相关疾病、剖宫产史、子宫动脉栓塞史等。针对目前患者多，临床医生接诊时间有限，在询问病史时建议采用表单式记录格式（见附表），易操作、可以避免遗漏,病史采集内容见图1｡
通过体格检查排除其他病因导致的AUB，明确AUB-O诊断。体格检查包括全身检查和妇科检查（图2）。
1.全身检查：
观察神志、精神状态、面容、体态等；判断失血程度，急性AUB失血量较多者测量心率、呼吸、血压；了解身高、体质量；观察皮肤（是否存在贫血、黑棘皮症、痤疮、皮下出血点和瘀斑等）；注意体毛多少与分布，是否有多毛；观察甲状腺有无肿大；检查乳房发育，挤压有无溢乳；观察腹部是否膨隆、可及包块，是否有压痛、反跳痛。
2.妇科检查：
已有性生活者进行窥阴器、阴道双合诊或三合诊检查，无性生活者进行肛门-直肠腹部触诊。
●外阴：观察血迹情况，估测出血量；尿道口、阴道口、肛门是否有出血，排除其他出血来源。
●阴道：观察积血量、新鲜或陈旧，是否有出血部位。
●宫颈：明确出血是否来自宫腔（出血从宫颈管口流出）；宫颈本身是否有出血、撕裂、赘生物（宫颈息肉或菜花样肿物等）或子宫粘膜下肌瘤脱出；宫颈口是否扩张；宫颈是否有接触性出血。
●宫体、附件：了解子宫、附件与盆腔情况，是否有异常包块、压痛及反跳痛。
辅助检查
（一）血常规
推荐行血常规检查。血常规可以协助诊断贫血、血液病、感染等多种疾病，可评估出血的严重程度并除外AUB-C，并指导临床处理方案的选择。
1.评估出血的严重程度：
慢性AUB长期存在及急性AUB大量失血均可导致缺铁性贫血，血常规以血红蛋白下降更为显著，根据血红蛋白量可以区分贫血的程度（表1）。红细胞压积也常下降，但受血浆容量及红细胞体积大小的影响，需与血红蛋白及红细胞计数结合分析。白细胞及血小板计数一般正常；严重贫血时，白细胞及血小板计数可轻度下降。需要注意的是，AUB急性失血时，短期内红细胞及血红蛋白通常并不能及时、准确反映失血量，需结合实际出血情况以及查体情况来判断失血程度。评估慢性AUB患者血常规报告时，需确定患者是否已服用铁剂等纠正贫血的药物，以免误判患者失血情况。
2.排除AUB-C：
血常规检查可以协助排除一些血液系统疾病导致的AUB，例如再生障碍性贫血、各种类型白血病、各种原因造成的血小板减少等全身性凝血机制异常。如发现异常，需及时请相关科室会诊、转诊以明确诊断和及时治疗。
合并骨髓增殖性疾病、原发性血小板增多症等疾病时，可出现血小板计数明显增高，在后续AUB-O治疗使用性激素（尤其是大剂量时）应特别关注血栓的风险。
（二）盆腔超声
AUB-O超声检查并无明显特异性表现，盆腔超声检查的主要目的在于发现“PALm”、AUB-I及AUB-n的线索，以排除导致AUB的其他可能病因、协助诊断。
1.AUB-P（子宫内膜息肉）：
慢性AUB合并超声显示子宫内膜息肉表现时，可待下次月经干净后行超声复查以明确诊断，同时应结合患者的出血情况考虑AUB-P与AUB-O共同存在所致的出血，并分析息肉是否是出血的原因，选择治疗方法。
2.AUB-A（子宫腺肌病）：
需结合痛经、不育症状，子宫体积增大、CA125升高，综合考量。
3.AUB-L（子宫肌瘤）：
超声可显示子宫肌瘤的数量、大小、位置以及肌瘤与子宫内膜的关系，可评估出血量与子宫肌瘤的关联性。
4.AUB-M（子宫内膜恶变和不典型增生）：
超声提示子宫内膜增厚，合并子宫内膜回声不均，存在异常血流信号，且药物治疗效果不满意以及长期AUB的患者，需首先考虑除外AUB-M。
5.AUB-I（医源性）：
①突破性出血（ breakthrough bleeding ，BTB）：超声可表现为子宫内膜薄厚不一、回声不均匀；②宫内节育器：注意节育器的位置。综合分析与出血发生的关系。
6.AUB-n（未分类）：
注意是否存在动静脉畸形、剖宫产术后子宫瘢痕缺损或憩室等。
7.AUB-O：
常见有PCOS患者的多囊卵巢形态，即一侧或双侧卵巢内直径2～9mm的卵泡数≥12个，和（或）卵巢体积≥10mL。此外，超声下子宫内膜的形态和厚度一定程度上反映了雌、孕激素的作用。需注意出血状态时超声所示子宫内膜厚度会受出血血块影响；子宫内膜厚的患者，如行撤退性出血，有出血量多的可能，需要积极治疗贫血。需要强调对于AUB-O的患者应更关注临床表现对于治疗选择的意义，而非单纯的子宫内膜厚度。
（三）激素水平
包括血清FSH、LH、催乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、孕酮（P）水平，以及尿/血HCG、甲状腺功能，目的在于分析AUB-O的病因。但在获得检测结果前不必等待，应及时给予患者必要的治疗，尤其是对急性AUB患者。基础体温（Basal body temperature，BBT）的测定也有助于了解出血的规律及排卵情况，分析出血原因。
1. 检查条件、时间及注意事项：
（1）可以在初诊时检测相关指标，因此时不一定处于基础状态，需要结合患者症状、体征、超声及周期情况对结果进行综合分析。尽量减少性激素药物对结果的影响，最好在使用性激素药物前或者停药一月后检查。需要强调对于AUB-O的患者，激素水平检测目的在于分析病因，而非决定患者的治疗选择。（2）月经周期不同时期检查性激素，其正常值不同、意义不同。卵泡期检测：了解基础性激素水平，应选择月经第2～5天检查。对于月经稀发、闭经和AUB-O就诊时，在排除妊娠后，阴道B超双侧卵巢无≥10mm卵泡、无黄体形成、子宫内膜＜5mm，也可作为基础性激素状态，评估卵巢的储备功能；黄体期检测：在估计下次月经前5～9天进行E2与P的测定，以了解是否有排卵及黄体功能。
2. 检测项目与评估：
（1）E2：评估闭经、月经稀发等的原因；（2）P：判断有无排卵及评估黄体功能，P>3nG/mL（9．51nmOL/L）提示有排卵或使用黄体酮治疗后、卵泡期提示黄体萎缩不全；（3）T：测定的是血清中的总睾酮，是月经失调及高雄激素血症的重要指标，但其水平并不与高雄症状完全匹配，因为发挥活性的是游离睾酮，受多种因素影响；（4）PRL：明显升高见于高PRL血症引起的月经失调或生殖功能障碍等，需分析泌乳素升高的病因，详见高泌乳素血症诊治指南；（5）FSH、LH：卵泡期和黄体期均波动在较低水平，除排卵前FSH和LH出现一个高峰外，其他时机测定FSH升高，>15U/L提示卵巢功能下降，>40U/L提示卵巢衰竭，可以协助判断闭经原因、评估卵巢功能；（6）β-HCG：对排除是否妊娠至关重要，血β-HCG更加准确，尿HCG则可作为排除妊娠的快速方法。
（四）凝血功能
不推荐AUB-O患者常规进行PT、APTT检测；有以下情况者建议凝血检查进行排除性诊断：①初潮后即出现的出血过多或自发性出血症状者；②阴道出血量大或反复出血，排除结构性异常病因，常规激素治疗效果不满意者；③合并肝功异常、肾功异常、脾亢等可致凝血异常疾病时；④使用抗凝药物（华法林、肝素，或成分不明中药者）；⑤严重营养缺乏（长期不进食或接受肠外营养者可能导致维生素k缺乏者）；⑥有先天性出血性疾病家族史者。
有条件时查凝血功能全套（含PT、APTT、FIB、FDP、TT、D-D、LA）以明确诊断。初筛流程见图3，结果异常患者转诊去相关科室。
（一）急性AUB-O
指出现了严重的大出血，需要紧急处理以防进一步失血的AUB，其中以月经过多（heavy menstrual bleeding，HMB）表现最为常见。重度及极重度贫血患者需要维持生命体征，及时输液输血治疗，建议收住院治疗。对于急性AUB-O的止血，除性激素治疗外，需同时配合止血药、抗贫血等辅助治疗手段，改善患者的一般情况，必要时考虑手术治疗。急性AUB-O治疗选择参见图4。
1. 复方口服避孕药（combined oral contraceptives，COCS）：需排除COCS的使用禁忌证。推荐新型复方短效口服避孕药，用于青春期与生育期患者，围绝经期不推荐使用大剂量COCS止血。用法如下：
每次1片，每8～12.H一次，直至血止3d后，仍无出血可开始减量，每次减少1片，减量到1片/d，维持至血红蛋白含量正常、希望月经来潮，停药即可。COC如包含有安慰片，应去除安慰片而连续应用活性药片。
2. 高效合成孕激素：人工合成的高效孕激素转化子宫内膜的效能高，尤其适用于年龄大、血红蛋白＜90g/L的患者。止血3d后可以逐步减量，一般每3天减量一次，减量不应超过1/3，直至维持剂量，维持至血红蛋白含量正常、希望月经来潮，停药即可。建议用法如下：
●炔诺酮：口服每次5～7．5mg，每8～12.H一次，直到血止，血止3d后开始减量，方法同上，维持量为5mg/d；
●甲羟孕酮：口服每次10～2.0mg，可每8H一次，血止3d后开始减量，方法同上，维持量为6～8mg/d；
●左炔诺孕酮：口服每日1．5～2.2.5mg，血止3d后渐减量，方法同上，维持量为0．75mg/d。
3．子宫内膜脱落法：适用于生命体征稳定、血红蛋白≥90g/L者。急性AUB推荐使用黄体酮针剂，2.0mg/d，肌肉注射，每日1次，共3d，促使内膜快速同步脱落以达到止血目的。口服孕激素需要较长用药时间。需告知有停药后阴道出血量偏多的可能，积极防治贫血。常配合使用丙酸睾酮，每个周期2.5～100mg/d，肌肉注射，每日一次，共3d，可减缓出血量。
4. 手术治疗：诊断性刮宫手术（诊刮）是急性出血的最为快速有效的止血方法，止血的同时还可以进行子宫内膜组织病理检查。因此对于有诊刮指征或有药物治疗禁忌的患者，建议将诊刮（或宫腔镜检查直视下刮宫）作为急性AUB的治疗和诊断的首要选择；对于3～6月内已通过内膜活检明确除外恶变或癌前病变者，不建议反复刮宫。对于难治的、无生育要求的患者，可考虑全子宫切除术。子宫内膜切除术或消融术不推荐作为AUB-O的手术方式。
手术适应证：年龄≥45岁、长期不规律子宫出血、有子宫内膜癌高危因素（如肥胖、糖尿病、高血压等）、B超检查提示子宫内膜过度增厚并且回声不均匀、药物治疗有禁忌证或治疗效果不满意者。
5. 其他治疗：其他治疗对于维持一般状况和生命体征非常重要，联合性激素治疗可达到更好的止血效果，可酌情同时进行。
●止血药：如抗纤溶药物氨甲环酸（其他名称：妥塞敏），每次1g，2.～3次/d，每月5～7d；
●贫血患者酌情选择口服或静脉铁剂、叶酸，纠正贫血；
●出血时间长、有感染征象者，应及时应用抗生素；
●中药：酌情选用。
6. 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-A）：对于难治性急性AUB-O，推荐使用GnRH-A，通过对HpO轴的降调节，抑制卵泡生长，使卵巢分泌雌孕激素减少，导致闭经。这种方案在临床上并非常规治疗方法，但对于某些难治的、其他方法无效或有禁忌证时的AUB-O可作为备用方案，如近期发生或有静脉血栓反复发生史、服用抗凝药物引起凝血功能异常、合并肝、肾功能衰竭、年龄大、长期吸烟、重度肥胖或有其它性激素使用禁忌证的患者。用法：GnRH-A1支（如醋酸曲普瑞林/醋酸亮丙瑞林3．75mg或醋酸戈舍瑞林3．6mg），肌注或皮下注射。考虑到GnRH-A的价格与长期使用的副作用（如骨量下降、血管舒缩症状等），对于AUB-O的患者不建议长期使用，血止后积极进行周期调整，并长期管理。合并其他导致AUB的病因，如子宫肌瘤、子宫腺肌症等，可酌情延长GnRH-A治疗时间3～6个月。
（一）慢性AUB-O
指近6个月内至少出现3次AUB-O。需分析病因，并规范采取有效止血措施，同时纠正贫血，并对患者进行长期管理。对于慢性AUB-O患者应密切关注长期无排卵导致的子宫内膜增生甚至子宫内膜癌风险，长期进行管理以避免内膜病变的发生发展。可以通过BBT、卵泡监测，或者估计下次月经前5～9d（相当于黄体中期）进行血清p水平测定来明确患者是否有排卵及与AUB-O的关系。慢性AUB-O治疗选择参见图5。
患者因无排卵而缺乏孕激素，表现为不规律出血模式，无固定的周期和经期，出血量时多时少不定，慢性AUB-O多表现为月经淋漓不尽。治疗目的是止血、建立或恢复正常规律的月经模式，预防子宫内膜病变，有生育需求者促排卵治疗。稀发排卵如不超过60d，可以随诊观察，但更长时间的稀发排卵处理与无排卵相似。
（1）复方口服避孕药：尤其适用于有避孕需求、经量多、伴痛经、经前期综合征、pCOS或有高雄表现的AUB-O患者。建议长期应用，避免慢性AUB的反复发作以及由此引起的贫血、子宫内膜病变风险。使用者需排除COCS的禁忌证，用法如下：
从药物撤退性出血或月经来潮第1～5天开始口服（有避孕要求的，建议月经第1天开始服用，月经第2.～5天用药，前7d需增加屏障避孕），每天1片，连续2.1～2.8d，连用3个周期为1个疗程。停药后病情复发或月经周期仍然不稳定、无排卵者可延长至6个周期或以上。
绝经过渡期患者如排除使用COCS的禁忌证，可以密切观察下使用常规剂量，应根据ＷHO对COCS的使用分级限制进行处方，并应告知并关注血栓风险。
（2）孕激素后半周期治疗：适用于阴道出血量不多，生命体征平稳、血红蛋白≥90g/L的患者。适合于各年龄段体内有一定雌激素水平、无排卵的患者，于月经周期或撤退性出血第11～15天起，使用口服孕激素，根据患者情况使用3～6个周期。建议首选天然或接近天然的孕激素。用法如下：
地屈孕酮：10～2.0mg/d，共10～14d；
微粒化黄体酮：2.00～300mg/d，共10～14d；
醋酸甲羟孕酮：4～10mg，每日1～2.次，共10～14d。
（3）孕激素长周期治疗：适用于有排卵、月经过多的AUB-O患者，也适用于无不典型子宫内膜增生症的患者。从撤退出血或月经第5天开始用药，连续用药2.1～2.5d，根据患者情况使用3～6个周期。如AUB复发，可积极重新开始治疗，必要时再次评估内膜风险。用法如下：
地屈孕酮：10～2.0mg/d；
口服微粒化孕酮：2.00～300mg/d；
醋酸甲羟孕酮：8～10mg，每日1～2.次；
炔诺酮：2.5～5mg，每日1～2.次。
（4）有生育要求，诱导排卵治疗：来曲唑：从自然月经或撤退性出血的第2.～5天开始，2.5mg/d，共5d；如无排卵则每周期增加2.5mg，直至5．0～7．5mg/d。氯米芬：从自然月经或撤退性出血的第2.～5天开始，50mg/d，共5d；如无排卵则每周期增加50mg，直至150mg/d，如卵巢刺激过大可减量至2.5mg/d。单独氯米芬用药建议不超过6个周期。有生育要求并伴有AUB-O的患者，促排卵效果不好的，可转生殖中心，积极促排卵治疗。
（5）雌孕激素序贯治疗：适用于雌激素水平低下的AUB-O患者，常见于青春期HpO轴功能低下或者绝经过渡期有低雌激素症状的患者。对于绝经过渡期患者，采用雌孕激素序贯治疗还能缓解围绝经期症状，但不能有效避孕。对于青春期AUB-O患者，不推荐常规使用雌孕激素序贯疗法，仅在少见的情况，如孕激素治疗后不出现撤退性出血、考虑是内源性雌激素水平不足时使用。
药物及用法：可使用复合制剂，如戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片（克龄蒙）、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片（芬吗通），按说明书应用。此外可配合雌激素孕激素序贯应用，用法从撤退性出血第1～5天起，使用口服雌激素如戊酸雌二醇或17-β雌二醇1～2.mg/d，或结合雌激素（倍美力）0．62.5～1．2.5mg/d，或使用经皮吸收的雌二醇凝胶，剂量0．75～1．5mg/d，或雌二醇皮贴，剂量50～75μg/d，共2.1～2.8d；在使用雌激素第11～14天起加用孕激素12.～14d，建议首选天然或接近天然的孕激素，剂量参照孕激素子宫内膜脱落法。连续用药3～6个周期为一疗程。
（6）左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）：商品名曼月乐，内含52.mg左炔诺孕酮，宫腔局部释放量为2.0μg/d，尤其适用于长期（超过1年）无生育要求者及绝经过渡期的AUB-O患者，可显著减少月经出血量，并可长期、有效保护子宫内膜，减少子宫内膜病变的风险。
（7）手术治疗：如药物治疗失败，或不能耐受药物治疗，或怀疑子宫有器质性疾病时应选择手术治疗，如宫腔镜检查、诊刮术，推荐宫腔镜检查。
经间期出血95％有排卵，是指有规律、在可预期的月经之间发生的出血，包括随机出现和每个周期固定时间出现的出血。按出血时间可分为卵泡期出血、围排卵期出血、黄体期出血、无规律出血。
对于经间期出血，首先要明确患者是否有排卵，最简单的检测手段为BBT，通过BBT，不仅可以了解患者是否有排卵，更重要的还可以了解不规则出血与排卵的关系。建议对患者进行1～2.个周期的观察，测定BBT。多数女性无需药物治疗能够自愈，调整生活规律、心理调节等可能有益。找到规律后，可选择药物治疗。
（1）卵泡期出血：也称月经期延长，BBT高温相结束后开始出血并如月经量，约7d后持续少量出血。主要考虑因卵泡发育不佳、子宫内膜修复不良所致，可在少量出血期间使用雌激素，如戊酸雌二醇1～2.mg/d，连续3～5d，帮助修复子宫内膜，血止后停药；
如有生育要求：促排卵治疗，改善卵泡发育，方法同前；
如无生育要求：复方短效口服避孕药，方法同前。
（2）围排卵期出血：原因不明，可能与排卵前后雌激素水平波动有关，子宫内膜对此时血中e2.的波动过度敏感，此时不属于AUB-O。但月经中期出血不一定均有排卵，对于无排卵的患者，参照AUB-O相关处理。与排卵有关的出血，可考虑下列治疗方法：
出血量少，不影响生活，可观察；
对症止血：口服止血药，如氨甲环酸（妥塞敏）；
补充雌激素：在围排卵期口服小剂量雌激素，如戊酸雌二醇1～2.mg/d，共3～7d；
如无生育要求：复方短效口服避孕药，用法同前。
（3）黄体期出血：也称经前期出血，先少量出血数天，再正常如月经量出血。基础体温双相型，升温短于10d，考虑黄体功能不足引起。
无生育要求：复方短效口服避孕药，用法同前；
孕激素定期撤退法：用法同孕激素后半期治疗；
有生育要求：可在卵泡成熟后，给予肌注HCg5000～10000U一次，改善黄体功能；促排卵治疗：来曲唑、氯米芬，用法同前。
（4）经间期无规律出血：需除外无排卵或来自其他部位和生殖系统其他部位的出血，可通过妇科检查、辅助检查了解病因，可试用短效COC或氨甲环酸治疗，效果仍不好时，建议宫腔镜检查、送病理检查寻找、分析出血原因、止血。AUB-O诊治总结见图6。
本文来源：生殖医学杂志2020年6月第29卷第6期