等你来诊断丨复发性肾结石、高血钙、PTH正常或稍高，这是什么病症？
一名42岁的男子因反复发作的无症状肾结石被转到我们的结石诊所。25岁、40岁和42岁分别发生自发性结石，有一次需要在内镜下取石。结石成分为100%草酸钙一水合物。患者没有服用过任何药物或膳食补充剂。增加液体摄入是预防结石的唯一干预措施。就诊时的代谢检查显示有轻度高钙血症，iPTH正常或轻度升高，甚至在口服25-OH维生素D后也是如此。1,25-维生素D及24h尿钙在正常范围内。体格检查无异常。无肾炎或高钙血症的家族史。
1.该患者高钙血症、PTH水平正常或轻度升高的主要鉴别诊断是什么？
2.哪些检查有助于区分这两种情况？
3.哪些其他检查有助于验证诊断？
该患者的高钙血症、正常至轻度PTH升高的主要鉴别诊断是什么？
1.高钙血症以及正常高值或高PTH水平，在复发性肾结石时强烈提示原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT），这也是公认的草酸钙结石的原因。尿钙排泄量可正常或升高。甲状旁腺手术通常是有症状患者的首选治疗方法。超声波和核素成像没有显示出甲状旁腺腺瘤的证据，然而，这并不能排除PHPT的可能性。
2.家族性高钙血症（FHH）是一种罕见的常染色体显性疾病，但通常是良性的，不能通过切除甲状旁腺来治愈。它的典型特征是轻度高钙血症，PTH正常或升高（大约20%的患者），低尿钙，以及阳性家族史。FHH是由编码钙感应受体（CaSR）的基因或编码其胞内协同蛋白的基因失活突变所致。而CaSR在维持细胞外钙平衡方面起着重要作用（图1）。
图1家族性高钙血症（FHH）的概述。钙感应受体（CaSR）介导细胞外钙对肾脏钙吸收和甲状旁腺激素（PTH）分泌的负反馈机制。Gα11（由GNA11编码）参与其信号传导，而适应体相关蛋白复合物2（AP2）对凝集素介导的内吞作用至关重要。一些研究者建议先对较常见的类型进行基因检测（FHH1 > FHH3 > FHH2）。CCCR, 钙-肌酐清除率。
由于临床上没有怀疑有恶性肿瘤，没有对患者进行PTH相关蛋白的检测。此外，如果高钙血症是由恶性肿瘤引起的，则PTH分泌通常会被抑制，与本例的情况不同。
哪些实验室检查有助于区分这两种情况？
钙-肌酐清除率（CCCR）在许多情况下有助于区分PHPT和FHH，因为FHH的24小时尿钙排泄量通常<100mg/d，而PHPT则>200-300 mg/d。在本例病人中，CCCR证实了明显的低尿钙，比率<0.01（最初出现时为0.0096，一个半月后为0.0044），提示FHH。在PHPT中，该比率通常大于0.02。然而，特别是在PHPT和合并25-羟基维生素D缺乏或钙摄入量极低的患者，尿钙可能是低-正常或低（CCCR≤0.02；尿钙排泄量<200-300mg/d）。CCCR>0.01（甚至是高钙尿）的非典型FHH病例也有报道。最近一项横断面研究比较了一大批FHH和PHPT患者，发现两者的表型有相当大的重叠区间，使得仅凭实验室数据很难区分。
哪些额外数据有助于验证诊断？
家族筛查通常可以确定FHH的诊断。由于FHH通常是无症状的，如果可行的话，应积极检测血清和尿钙的异常情况，即使没有阳性家族史。
对于非典型表现的患者，如本例的患者（肾结石，阴性家族史），建议进行基因检测。CaSR的测序结果显示失活突变（在编码序列的第788个核苷酸上的胞嘧啶到胸腺嘧啶的替换，预测会导致263个氨基酸上的苏氨酸到蛋氨酸的替换[c.788C>T p.Thr263Met]）。
最近人们认识到，FHH也与肾结石有关。与PHPT相比，有关FHH肾结石的文献较少，对其潜在的病理生理学也不甚了解，尤其是考虑到低钙尿症的情况。在一个法国队列中，21.7%的PHPT患者有肾结石病史，而CASR突变的患者只有7.7%。值得注意的是，所有有肾结石病史的FHH患者在基因上被确定为FHH 1型。在意大利的一项研究中，根据FHH的临床和生化相容性选择患者进行基因检测，高达67%的CASR突变患者有肾结石病史。此外，一些研究，包括冰岛的一项大型全基因组关联研究显示，导致CaSR表达减少的CASR基因调控区的多态性与肾结石有关。
越来越多的证据表明，CaSR在抑制或促进草酸钙和磷酸盐沉淀的平衡中发挥着复杂的作用。下调肾小管CaSR表达可能会损害尿液稀释、远端尿液酸化和柠檬酸盐的产生，同时也会增加尿磷排泄，从而导致结石的形成。特别是，集合管中水的排泄减少和近端小管中柠檬酸盐的排泄减少可能有助于草酸钙的沉淀。
该病例说明，将FHH误诊为PHPT作为肾结石的原因可能会造成严重后果，如不必要的甲状旁腺切除术。对于高钙血症和PTH正常或轻度升高的结石患者，测定CCCR可作为区分FHH和PHPT的有效工具。如果诊断有疑问，建议进行基因分析。
复发性肾结石、高血钙、PTH正常或稍高，这是什么病症？
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最终诊断是什么？
家族性高钙血症（FHH）伴复发性肾结石。
参考文献：
Alexander Ritter, et al. Recurrent Nephrolithiasis in a Patient With Hypercalcemia and Normal to Mildly Elevated Parathyroid Hormone. DOI:https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.09.022