《自然》重磅：PCSK9抑制剂或成抗癌利器！海内外华人科学家联手证实，PCSK9抑制剂可增加癌细胞表...

这几年“斜杠青年”的概念特别流行，多重职业、多重身份甚至多重生活的人们，拥抱着这个快速进步的时代。而在医学的世界里，也有很多药物在朝着相似的方向努力。

最典型的就是被奇点糕们“每月一夸”的二甲双胍，用斜杠青年的写法就是：降糖/抗衰老/防脱发/防癌/修复大脑等等等等，不过能够被发掘新用法的，可不止有二甲双胍这样历经百年的常青树呢。

近期杜克大学医学院的华人科学家团队，联合国内多所高校的研究人员发表了一项最新成果：新型降脂药物PCSK9抑制剂，能够通过增加癌细胞表面的MHC-I类抗原，增强癌症免疫治疗的疗效！

PCSK9抑制剂在研究中能促进细胞毒性T细胞对肿瘤的浸润，单独使用就能有效抑制肿瘤生长，联合PD-1抑制剂使用效果更好，而且这一效应独立于其降血脂的通路，是一项全新的发现[1]。

研究发表在最新一期《自然》上，论文第一作者是中山大学医学院刘建新教授。

实话说，奇点糕看到论文标题中同时出现PCSK9和癌症的时候，第一反应是“这又是一个断掉癌细胞能量来源”的研究。但仔细读了论文才发现，PCSK9抑制剂这次的用法，还真不是简单地搞搞“兵粮寸断”而已。

奇点糕们此前介绍过PCSK9影响血脂的机制，其中一部分就是PCSK9会结合人体肝细胞识别LDL-c的受体LDLR，影响LDLR回到肝细胞表面循环利用，继续结合并清除LDL-c的过程。

但近年来研究显示，表达受到PCSK9影响的细胞膜表面蛋白，其实还有好多种[2-3]。而在抗肿瘤免疫过程中，免疫细胞所识别的抗原，尤其是介导T细胞免疫的MHC-I类抗原，本质上也是一种膜表面蛋白，会不会也受到PCSK9的影响？

结合着此前研究发现的，细胞内游离胆固醇对MHC-I类分子胞饮作用的影响[4]，本次研究的团队大胆假设，PCSK9也会影响癌细胞表面的MHC-I类抗原，而PCSK9抑制剂或能逆转这种影响，从而在癌症治疗中体现价值。

复习一下PCSK9抑制剂的作用机制，这次来个简版

（图片来源：BioFactors）

研究团队首先观察了敲除PCSK9基因的影响，癌细胞在体外培养时还看不出端倪，但移植到小鼠身上时，癌细胞形成肿瘤的能力却明显弱于未处理的癌细胞，在重新表达PCSK9后，癌细胞才恢复正常。

接下来敲除LDLR、对小鼠喂养高脂饮食的实验显示，癌细胞是否存在LDLR及小鼠的血脂水平，并不会影响敲除PCSK9的抑癌效应，说明这种效应是独立于PCSK9对血脂的影响而存在的，而用上PD-1抑制剂还能进一步放大这种效应。

研究团队用已获批的两种PCSK9抑制剂——依洛尤单抗（Evolocumab）和阿利西尤单抗（Alirocumab）进行了实验，发现PD-1抑制剂和PCSK9抑制剂联合使用，效果远比两种药物单药治疗更好，对PD-1抑制剂耐药的癌细胞同样有效。

Evo和Ali就是两种PCSK9抑制剂，联合治疗对应的曲线明显体现了抑癌效应

对小鼠免疫细胞变化的分析显示，敲除PCSK9或使用PCSK9抑制剂治疗后，小鼠体内的CD8+细胞毒性T细胞、CD4+辅助T细胞、NK细胞等细胞免疫主力的数量显著增多，而且都浸润到了肿瘤部位。

而在分析癌细胞时，研究团队也的确看到了抑制PCSK9，能够使癌细胞表面MHC-I类抗原的表达上调，正是这些抗原把免疫细胞们吸引了过来，从而增强了抗肿瘤免疫应答。而且这种影响同样与LDLR无关，而是走了另一条路。

免疫荧光染色和分析显示，正常情况下PCSK9对MHC-I类抗原的影响，其实和它对LDLR的影响方式类似，都是把这些表面膜蛋白带回到溶酶体当中降解，减少癌细胞表面的抗原。而抑制PCSK9，就给免疫细胞提供了识别和杀伤的目标。

在PCSK9过表达的细胞（上方）中，MHC-I类抗原（H2-K1）会被大量带进溶酶体降解，不会出现在癌细胞表面；而敲除掉PCSK9，H2-K1就会停留在细胞表面成为靶子

研究团队在论文中表示，抑制PCSK9能够促进免疫细胞对肿瘤的浸润，放大免疫治疗的杀伤力，而且PCSK9抑制剂已经获批上市，在临床试验中安全性也很好，这些都为PCSK9+PD-1的联合免疫治疗奠定了基础，应该尽快开展相关试验。

其实就奇点糕所知，目前PCSK9抑制剂在国内外降脂中的应用还不算普遍，很多血脂不达标该用PCSK9抑制剂的患者，也由于种种原因没能用药。东方不亮西方亮，说不定PCSK9抑制剂在抗癌领域的使用，会后来居上反超降脂呢？

编辑神叨叨

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头图来源：Pixabay