康宁杰瑞今日香港上市，开启“双抗”公司上市热潮

12月12日，江苏康宁杰瑞生物制药（简称“康宁杰瑞”）正式在香港联交所挂牌上市，是港交所改制后第13家在港股上市的未盈利生物科技公司。该公司IPO的定价为每股10.2港元，计划发行1.794亿股股份，预计募集资金18.637亿港元。

与目前其他赴港上市的创新药企业有所不同，康宁杰瑞更专注于研发、生产和商业化创新肿瘤免疫生物大分子靶向药物的全产业链。该公司目前已拥有针对各类癌症的综合性在研肿瘤药物组合，主要研发方向是双特异性抗体（以下简称BsAb）药物，同时布局单抗药物。

据康宁杰瑞招股书显示，本次募集资金的75%将分配给关键药物的开发项目，其中50%将用于KN046的研发与商业化、20%将用于KN026的研发与商业化、以及5%将用于KN019的研发。

• KN046，是一种BsAb药物，可同时靶向两个临床验证的免疫检查点PD-L1与CTLA4。

• KN026，作为新一代抗HER2 BsAb药物，可以同时结合两种不同的经临床验证的HER2表位。

• KN019 ：一种基于CTLA4的免疫抑制剂融合蛋白，在自身免疫性疾病及肿瘤治疗引起的免疫失调中具有潜在的应用。

从其资金分配的比例不仅可看到大量资源向KN046倾斜，也可窥见康宁杰瑞在其产品管线上坚定走“All in 双特异性抗体”布局的决心。布局“双抗”何以为赢？可从以下几个方面来窥探一二。

肿瘤市场的吸引力

据IMS统计数据显示，2016年全球肿瘤药物市场规模高达1145亿美元，占全球药品销售规模的10.3%，预计2020年全球肿瘤药市场规模超过1500亿美元，其中以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法成为增长最快的肿瘤细分领域，其临床适应症涵盖范围也正在持续扩大。

截至目前，全球市场上所批准的免疫检查点抑制剂以靶向PD-1、PD-L1或CTLA4的单抗为热门。其中，中国市场已有5种PD-1抑制剂和1种PD-L1抑制剂获批上市，尚无CTLA4抑制剂获批；美国市场已有3种PD-1抑制剂、3种PD-L1抑制剂以及1种CTLA4抑制剂获批上市。

随着针对PD-1、PD-L1或CTLA4的单抗药物在临床上的成功，且有实例显示其联合治疗效果优于同等情况下单独使用一种药物，针对这三种免疫检查点的双特异性抗体也逐渐成为研发热点。

据医药魔方Next Pharma数据库资料显示，截至目前，全球仅有6个PD-(L)1/CTLA4双抗项目处于临床阶段，4种PD-(L)1+CTLA4的联合疗法处于III期以后阶段（Opdivo+Yervoy已获得FDA批准）。

处于临床阶段的PD-(L)1/CTLA4双抗药物

康宁杰瑞的KN046不仅是目前唯一一种靶向PD-L1/CTLA4的双抗候选药物，也是目前临床研究进展最快的PD-L1/CTLA4双抗药物，该公司预计将于2021年就鼻咽癌（NPC）在中国提交用于晚期无法切除/转移NPC的生物制品上市申请（BLA）。

单抗无法满足的临床需求

创新药研发是基于对临床需求不断满足的使命感。尽管在肿瘤免疫疗法中，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在癌症临床治疗中显示出诸多治疗优势。但随着临床试验和应用的深入，其局限性也逐渐暴露。

例如单抗药物靶向封闭单一信号通路以抑制肿瘤生长，临床上易出现耐药性；许多患者单抗药物阻断反应有限；另外，尽管单抗药物的联合疗法与单抗单一疗法相比，其缓解率和耐受性疗效明显改善，但由于双重阻断的免疫系统过度激活，导致毒副作用有增强表现。

获批上市的双抗药物

因此，临床需要更“完美”的抗体药物来给予临床肿瘤患者更好的治疗。于是，人们开始寄希望通过双抗的独特作用机制来实现“1+1>2”的临床效果，满足临床需求。 例如：

• 介导免疫细胞对肿瘤的杀伤，目前已经批准上市的TrionPharma公司开发的catumaxomab和 Micromet公司和Amgen公司开发的Blinatumomab，都是通过激活并召集杀伤性T细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。

• 双靶点信号阻断，发挥独特的或重叠的功能，有效防止耐药。采用双抗药物同时阻断两个或多个受体酪氨酸激酶（RTKs）或其配体，可以减少肿瘤细胞逃逸，提高治疗效果；

• 利用双抗的两个抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，两个抗原结合臂分别结合癌细胞表面2种抗原，可有效增强抗体对癌细胞的结合特异性和靶向性，降低脱靶等副作用；

• 具有细胞间或蛋白间连接桥梁的特殊作用，可招募更多的免疫细胞靶向于肿瘤细胞或对疾病靶点的多重交联抑制作用，从而获得比单抗更好的治疗效果，或对单一靶点抗体药物没有足够反应的疾病提供额外的治疗选择，能达到单抗或单抗组合疗法无法达到的治疗效果。

技术平台渐趋成熟

没有金刚钻不揽瓷器活，双抗研发的技术平台日趋成熟也成为双抗“热潮”席卷而来的重要因素。

与通常意义上的抗体分子不同，双特异性抗体在自然状态下并不存在，需要通过重组DNA或细胞融合技术人工制备实现。因此，双抗的分子结构设计是非常重要的关键点，即双抗的技术平台是双抗技术核心。

据资料显示，目前全球正在使用的技术平台超过30个，根据临床试验统计，目前应用最多的技术平台是BiTE和Triomab。国内部分企业也在积极布局双抗业务，代表性技术平台有5个，包括键能隆的iTAB、天演药业的动态精准抗体技术DPL、友芝友的Ybody、康宁杰瑞的CRIB以及岸迈生物的FIT-lg。

其中，康宁杰瑞开发了具有自主知识产权的Fc异二聚体平台技术（CRIB）和混合抗体平台（CRAM）。据招股书透露，正是基于CRIB平台，康宁杰瑞研发了能识别HER2上两个不同表位的双特异性抗体项目（代号：KN026），并于2018年，KN026的临床试验申请先后获得中美监管机构的批准，如今该项目已进入II期临床试验阶段，预期在2022年Q4提交上市申请（BLA）。

或许，技术平台的实力日趋成熟，也是康宁杰瑞坚定“all in 双抗“的决心来源之一。

结语

或许随着康宁杰瑞的上市，“双抗上市热潮”可能席卷而来，但也正如康宁杰瑞创始人及CEO徐霆博士在接受媒体采访时反复强调那样，“不能为了做双抗而去做双抗，一定要做只有双抗才能做的事情。”

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