帕妥珠单抗新适应症获批！“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗”双靶向新辅助治疗理念落地中国
8月16日，罗氏乳腺癌药物Perjeta（帕妥珠单抗，中文商品名：帕捷特）新适应症的上市申请（JXSS1800020）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，新获批适应症为：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。
这是继去年12月17日被NMPA首次批准为高复发风险的HER2+早期乳腺癌患者的辅助治疗药物后，Perjeta在中国市场以“优先审评”方式收获的第2个适应症。
“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗”显著改善
Her2+乳腺癌患者临床结局
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中Her2突变阳性的乳腺癌患者占15%-30%。Her2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、疾病进展快、易复发、恶性度高的乳腺癌亚型，在专门针对Her2的靶向药物问世以前，常规治疗下Her2阳性乳腺癌患者的生存期仅为Her2阴性患者的一半，这一局面直到1998年Herceptin（曲妥珠单抗）上市才得到改变。
虽然Herceptin（曲妥珠单抗）作为一线推荐的标准治疗药物显著改善了Her2+乳腺癌患者的生存，但是仍有一部分患者对其治疗无反应，或者治疗一段时间后即产生耐药发生疾病进展。为此，罗氏在2012年又研发上市了另一款靶向Her2的单抗药物Perjeta（帕妥珠单抗）。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗与Her2蛋白的结合位点不同。帕妥珠单抗是跟Her2蛋白的CR1区域结合，可以阻止Her2与其他Her受体形成异源二聚体，阻断了Her2信号通路。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合使用则可以充分阻断Her2信号通路，起到协同增效的作用。
在更多的Her2靶向药物问世之后，Her2+乳腺癌的临床治疗水平也得到极大提升，手术、放化疗、辅助治疗、新辅助治疗等临床策略和理念的灵活运用显著改善了这类乳腺癌患者的生存期和生活质量。
所谓新辅助治疗，就是手术前给予的治疗，主要目的是减小肿瘤负荷，改善肿瘤的临床分期，将不能手术的乳腺癌降期为能够手术的乳腺癌，将不可保乳的乳腺癌降期为可以保乳的乳腺癌，以及提高患者的远期存活率。而Perjeta去年获批的辅助治疗的适应症，就是手术后给予的治疗，主要目的是消灭体内可能残余的癌细胞，以降低肿瘤复发或向其他部位扩散的风险。
至此，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的Her2双靶向组合作为辅助疗法和新辅助疗法，为Her2+乳腺癌患者带来了更丰富的临床选择，极大改善了患者的临床治疗结局。
帕妥珠单抗+曲妥珠单抗：全球唯一
获批Her2双靶向新辅助治疗方案
新辅助治疗是早期和局部晚期乳腺癌患者的一种有效的治疗手段，其优势主要包括肿瘤降期、减少治疗时长、增加患者的远期获益等。随着Her2靶向药物的面世，乳腺癌新辅助治疗的临床实践和内涵也越来越丰富，包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗、新辅助Her2靶向治疗等。
“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”作为新辅助治疗方案最早是在2013/9/30获得FDA批准，用于局部晚期或伴有炎症、早期HER2+乳腺癌（直径≥2cm或淋巴结阳性）患者。此项批准是基于一项入组417例患者的研究的数据，患者在手术前给予4种新辅助治疗方案中的任意一种：帕妥珠单抗（4个周期，每3周1次）+曲妥珠单抗（4个周期，每3周1次）+多西他赛（Ptz + H + T），曲妥珠单抗 + 多西他赛（H + T）、帕妥珠单抗+ 曲妥珠单抗（Ptz + H）或帕妥珠单抗 + 多西他赛（Ptz + T）。术后全部患者均给予FEC方案+曲妥珠单抗治疗1年，帕妥珠单抗组先接受4个周期多西他赛再接受FEC方案+曲妥珠单抗治疗。结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗（Ptz + H + T）组的病理学完全缓解率（pathological complete response rate，pCR）显著增高。
需要指出的是，FDA当时的这项批准是基于病理完全缓解率（pathological complete response rate）的替代终点做出的加速批准，因为FDA 在2012 年 5 月曾更新了《加速批准指导原则》，指出病理完全缓解（pCR ，定义为乳腺与淋巴结中不存在浸润性肿瘤）可以作为支持用于高风险、早期乳腺癌新辅助治疗药物加速批准的一个替代终点。不过以加速批准通道上市的药物还需要继续进行验证性临床试验，以证明可以给患者带来生存期上的获益，否则将被FDA撤销适应症上市资格。
除了帕妥珠单抗，另一款口服的Her2+靶向药物拉帕替尼也曾被FDA加速批准用于早期乳腺癌患者的新辅助治疗，主要是因为NeoALTTO研究显示拉帕替尼+曲妥珠单抗新辅助治疗组的pCR率高于曲妥珠单抗或拉帕替尼，但是在后续的ALTTO研究中，中位随访4.5年，拉帕替尼+曲妥珠单抗相比单独使用曲妥珠单抗并没有显著改善患者的无时间生存率（DFS）（HR 0.84，未达到改良方法的显著性要求P值≤0.025）。据此，FDA撤销了拉帕替尼用于乳腺癌新辅助治疗的适应症。
2017/12/20，FDA又批准帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗，用于复发风险较高的早期HER2+乳腺癌的辅助治疗，同时还将此前加速批准的帕妥珠单抗新辅助治疗方案给予了完全批准，指出术前接受Perjeta为基础新辅助治疗方案的患者，在手术后应继续使用Perjeta+赫赛汀以完成一年的治疗。FDA此次批准主要基于III期APHINITY研究的术后45.4个月随访数据，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗作为辅助治疗（n=2400）相比安慰剂+曲妥珠单抗+化疗（n=2404）可使复发风险降低18%（HR=0.82, 95% CI0.67-1.00, p=0.047）。
截至目前，“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（Perjeta+ Herceptin）”是全球唯一获批的Her2+乳腺癌双靶向新辅助治疗药物组合。
“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗”
给中国乳腺癌患者带来显著获益
全球APHINITY研究的中国亚组患者分析结果已经显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案可使中国整体患者人群出现复发或者死亡风险降低37%；对于淋巴结阳性（LN+）或激素受体阴性（HR-）的高危人群，复发或者死亡风险分别降低45%和51%。与全球数据相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗方案带给中国患者的获益更大。
帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗此次在中国获批了新辅助治疗的适应症是基于在亚洲（包括中国大陆、台湾、韩国、泰国）患者中进行的III期PEONY研究的数据。
“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”的联合疗法目前是Her2阳性乳腺癌患者的临床治疗金标准，在全球超过75个国家获批，已经被中国及国际多个指南和专家共识推荐，给全球患者带来了显著生存获益。2018年，Perjeta的全球销售额达到27.73亿瑞士法郎。
实际上，由于筛查手段普及程度、经济条件和理念的差距，中国乳腺癌患者在确诊时候的病情分期通常会晚于欧美患者，II期-III期患者占到85%，而且局部晚期的患者较多，在这样的现实情况下，推行“新辅助治疗”的策略和理念显得尤为重要，可以帮助中国乳腺癌患者实现肿瘤降期、提高远期生存。