亚盛医药：抗肿瘤新药管线深度解读
火热7月，亚盛医药的研发管线迎来两项里程碑。7月15日，Bcl-2选择性抑制剂APG-2575在中国正式启动治疗血液恶性肿瘤的I期临床试验，并完成首例患者给药。7月22日，用于TKI耐药患者的慢性髓性白血病（CML）新药HQP1351获得FDA临床许可，可直接进入美国Ib期研究。借此，我们对亚盛医药的肿瘤新药管线做一深度解读。
亚盛医药2009年成立，也算是中国创新药研发圈子的老江湖了。谈及中国的创新药，无论是研发，还是投资，真正在中国火起来也不过是近几年的光景。事实上，直到2015年CFDA大刀阔斧开展药审改革之前，在国内做创新药始终是一件极其艰难的事，一个新药临床试验申请（IND）都得审上一两年，投资人对此兴趣寥寥。仅以此论，类似亚盛这种从早年熬到今天且仍然活跃的新药研发公司，无疑都是值得尊敬的。
不过，相比其他同辈的明星药企，亚盛的画风有些特立独行。圈内外知道亚盛的不在少数，却未必尽然了解其产品线布局特色。这或许是因为，亚盛既不像信达、君实等生物药公司，起步就在追逐那些市场诱人的单抗大分子，也不像某些药化背景浓厚的公司，但凡有好的临床数据出现，就能立刻改出几个me-too、me-better（也可能是me worse）跟着小鲜肉靶点刷头条。
来源：亚盛医药招股书
亚盛核心Pipeline的布局，主要就是聚焦在细胞凋亡方向的抗肿瘤药物研发。肿瘤细胞逃避凋亡的相关机制，目前研究比较清晰（至少相对IO清晰更多）。其中几个方向，包括Bcl-2 家族蛋白、IAP、MDM2，是该机制新药研发的主要三大方向。
仅就细胞凋亡机制而言，亚盛应该算是极其少有的在Bcl-2家族蛋白、IAP、MDM2三大方向均有新药在研并进入临床试验的生物医药公司，由此可以推断亚盛对该领域的理解应该十分深刻。事实上，这种围绕某种特色生物学机制来系统布局Pipeline的模式，更加接近美国生物技术公司的画风。
此外，亚盛目前有6个新药都是在中美等多地同步开展临床试验，这个规模在行业内位居前3。
基于细胞凋亡机制的新药研发
Apoptosis，译作细胞凋亡，是引起细胞 “自杀”的一种特殊生理功能，对人体正常发育和清除损伤细胞起着至关重要的作用。细胞凋亡早在70年代就开始受到关注，通过近几十年大量科学家的不懈努力（尤其包括王晓东、袁钧瑛等华人科学家的贡献），对其具体过程和相关信号通路已经十分清晰。
肿瘤细胞具有无序恶性增殖的典型特征，因此细胞凋亡在研究伊始就被联想可以用于抗肿瘤生长，后续的相关发现也陆续证明这一点。这也使得能够靶向细胞凋亡、诱导肿瘤细胞自发死亡的药物成为抗肿瘤新药开发的重要方向之一。2016年被FDA批准用于治疗17p染色体缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的Venetoclax（ABT-199），是first-in-class的Bcl-2靶向药物，能通过特异性地抑制Bcl-2蛋白，激活内源性线粒体凋亡通路，从而使肿瘤细胞快速凋亡，被认为是细胞凋亡抗肿瘤新药研发领域在近年取得的重大突破。
另外，细胞凋亡其实也和其他诸多生理过程密切相关，最吸引眼球的自然莫过于是衰老。所以可以看到，亚盛Bcl-2相关产品的布局也有涉及抗衰老。
多说两句，追柯南的粉丝，如果是生物狗，应该不会对凋亡机制药物感到陌生。因为小哀在黑衣组织研发的APTX4869，设定的也是细胞凋亡相关机制的药物（名字听着就像），据说是希望使Boss复活并重回年轻，而且也使柯南、小哀、领妹成功变成小学生（别瞎联想，黑衣组织boss最近公布了）。
——Bcl-2家族蛋白pipeline
Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡机制新药研发最多的领域。第一代Bcl-2小分子抑制剂生物利用度不佳。后续二代的ABT-263对Bcl-2和Bcl-XL有高亲和力，对Bcl-W和MCL1亲和力不高。临床数据显示ABT-263作为单药或与其他化疗联合用药，对小细胞肺癌和B细胞肿瘤（包括复发的CLL）有一定的疗效，但也存在血小板减少等不良反应。后来开发的ABT-199相比ABT-263，其产生的血小板减少等不良反应得到很大程度的改善，终于在2016年赢得FDA批准上市。
亚盛此前披露的招股说明书显示，其在Bcl-2家族蛋白有3个产品，包括APG-1252（Bcl-2/Bcl-XL）、APG-2575（Bcl-2选择性抑制剂），以及AT-101（Bcl-2/Bcl-XL/Mcl-1）。
APG-1252同时靶向 Bcl-2 及 Bcl-xL 蛋白修复细胞凋亡。在临床前肿瘤模型中，APG-1252对包括小细胞肺癌（SCLC） 、淋巴瘤、结肠癌 (CRC) 及转移性乳腺癌 (MBC)均表现出活性。相比ABT-263等其他靶向Bcl-2/Bcl-xL的小分子，APG-1252 经过设计可减少血小板毒性，具有良好 PK/PD 效果，安全治疗时间窗可能更宽。
APG-1252在中国、美国和澳大利亚正在进行三项针对实体瘤患者的I期临床研究。其中在中国研究入组的是难治的SCLC患者，看起来亚盛对这个适应症兴趣比较大。SCLC是全球大癌种肺癌的一个分支（占全部肺癌患者的15%左右），过去30年来，除了近一年批准的PD-1抗体外，基本没有有效产品获批，极度缺药。根据吴一龙作为研究负责人在2018年11月亚洲肺癌大会（ACLC2018）上的报告，APG-1252目前最高剂量爬到240 mg依然耐受良好，而且在对部分受试者已经显示有PR或SD的效果。
APG-2575是Bcl-2选择性抑制剂，对标ABT-199，主要定位CLL及AML等血液肿瘤。亚盛2018年1月拿到FDA对这个产品IND的许可，8月在美国和澳大利亚同步启动I期研究。中国的IND也于2018年10月拿到许可，并已正式启动I期研究，完成首例患者入组。
——靶向阻断MDM2-p53：APG-115
p53是大名鼎鼎的抑癌基因。超过50%的癌症患者存在p53基因缺陷的情况，基于恢复缺陷p53正常功能的新药开发策略包括基因治疗、靶向MDM2-p53蛋白的小分子药物（甚至DNA序列）等。MDM2蛋白在正常细胞中结合p53，平衡其功能，相应的MDM2-p53失衡则会导致细胞癌变，因此也契合“恢复MDM2-p53功能”的新药研发策略。目前尚无针对该靶点的药物上市，除了罗氏的项目处于III期之外，其余多数在研项目都处于I期甚至更早的阶段。
亚盛APG-115诱导肿瘤细胞凋亡的机制是阻断MDM2-p53的结合。APG-115对MDM2的亲和力很高，主要是结合在MDM2 与p53 相结合的疏水结合口袋上，阻断两个蛋白的相互作用，恢复抑癌基因p53的活性。临床前数据显示这个分子在恢复P53基因的功能方面有很好的数据。
APG-115在2018年9月拿到了FDA的IND许可，正在美国开展联合PD-1单抗治疗转移性黑色素瘤或其他实体瘤的Ib/II期临床。亚盛后续还提交了APG-115作为单药或联合化疗治疗唾液腺癌（SGC）的申请。根据亚盛上个月在ASCO披露的最新进展，APG-115在中国用于晚期软组织肉瘤治疗的I期研究显示， APG-115对MDM2扩增和TP53-WT脂肪肉瘤具有良好的抗肿瘤活性，其在临床阶段已经观察到PR（部分应答）病例，安全性和PD效果与其他MDM2抑制剂一致。给药方案的优化正在进行中。
——靶向IAP二聚体：APG-1387
凋亡抑制蛋白家族（Inhibitor of apoptosisproteins ，IAPs）是基于细胞凋亡治疗肿瘤的另一类机制。IAP被发现在肺癌、乳腺癌、胃肠道癌症等多种癌症中异常高表达。
和其他诸多在研IAP抑制剂靶向的是IAP 蛋白单体的设计不同，APG-1387在结构设计上是考虑靶向IAP二聚体。这个分子还是中国首个进入临床的IAP抑制剂，在中国和澳大利亚都完成了I期研究，临床显示耐受性良好，在美国正在进行联合PD-1单抗的临床研究。
值得一提的是，APG-1387还在拓展HBV的适应症，已经在开始I期研究。不少IO类药物其实也在探索HBV适应症方面的应用，但目前真正进入临床的并不多。
第三代Bcr-Abl抑制剂，专门针对伊马替尼耐药
除细胞凋亡通路外，和诸多创新药研发公司一样，亚盛的产品管线中也有激酶抑制剂（TKI）。目前来看，进度最快的是靶向Bcr-Abl的HQP1351。
Bcr-Abl这个经典靶点就不用再多废话了，正式针对这个靶点的首个上市药物伊马替尼拉开了肿瘤TKI靶向治疗的序幕。不知道的可以去自觉面壁，读读诺华前CEO Daniel Vasella的这本书。
伊马替尼靶向Bcr-Abl对CML患者的治疗十分有效，但是耐药突变是非常大的问题，当然也成了生物医药公司开发新一代药物的契机。目前已发现的突变类型，在临床中常见耐药突变有T315I、M244V、G250E、Y253H、E255K、F317L、M351T、F359V及H396R等。
T315I占所有耐药突变类型的4%~19%。T315I突变导致结合位点“守门员（gatekeeper）”的形成，从而阻止伊马替尼与Bcr-Abl的结合，这是目前已知的唯一一种对伊马替尼（一代TKI）、达沙替尼（二代TKI）、尼洛替尼（二代TKI）都无反应的突变。目前全球各公司都有针对Bcr-Abl 靶向TKI耐药不同突变的若干药物在研。
公开信息显示，HQP1351作为为口服第三代Bcr-Abl TKI，靶向多种突变，包括具有T315I突变的类型，初步的临床数据显示，该产品可以有效克服一代、二代Bcr-Abl TKI耐药，尤其是对T315I突变的CML耐药患者有显著疗效。
亚盛医药去年年底在美国血液学会年会（ASH2018）上公布了HQP1351计划用于治疗对TKI耐药的慢性髓性白血病(CML)患者的I期临床数据，入组标准包括T315I突变或未突变的CML患者。北京大学人民医院江倩教授在“Chronic Myeloid Leukemia: Therapy: TFR Failure, Resistance, and NewDrug Development”的专题环节进行了相关口头报告，主要结论包括：
HQP1351治疗对TKI耐药的CML患者的Ⅰ期临床试验在中国开展，共入组11个剂量组（1mg递增到60mg）
截止到2018年10月底，该项研究共入组100例CML患者(86例CP患者, 14例AP患者)
HQP1351在除60mg剂量组外的所有剂量组均耐受良好。没有患者因为治疗相关的不良事件(TRAEs)而退出研究。60mg剂量组的3例患者中2例出现剂量限制毒性，50mg被认为是最大耐受剂量
在可评估病例中，CP病人完全血液学缓解（CHR）率为96%，AP病人CHR率为85%。
在66例可评估CP病例中，主要细胞遗传学缓解（MCyR）率为67%。特别是在带有T315I突变的CP病例中，MCyR率高达78%。
对具体内容感兴趣可以在这个链接查看：http://www.bloodjournal.org/content/132/Suppl_1/791?sso-checked=true
HQP1351的关键注册II期研究目前也已经启动，这意味着完成II期试验后即可提交新药上市申请（NDA）。这个产品另外在研的适应证是当前疗法不应答的耐药胃肠道间质瘤（GIST）。
结 语
总体而言，亚盛的产品管线布局特色十分鲜明，近几年还在持续丰富，临床进度也比较领先，并且与当前最火的IO抗肿瘤药物有多个联合用药的临床试验正在进行中。随着PD-1热潮带来的喧嚣慢慢冷却，产业界现在也都能够更加理性地看待肿瘤免疫治疗的优势和局限，愿意把注意力转向其他科学认知比较清晰或者能够跟肿瘤免疫治疗产生协同作用的靶点上来，从这个角度看，专注肿瘤凋亡机制进行小分子肿瘤创新药开发的亚盛医药未来应该可以在肿瘤药市场打下一片天地。