【手牵手健康】生物制剂的发展史

从1999年第一个肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂上市以来，越来越多的生物药物被应用到了风湿免疫性疾病的治疗当中，给医生提供了更多的方案选择，为患者带来了更多的康复希望。

5月24日，在“手牵手医学健康”直播中，贾医生与病友们分享了以“生物制剂发展史”为主题的视频。从生物制剂的发展历程、人类历史上使用生物制剂进行疾病预防和治疗的两个经典案例；讲到最新的生物制剂进展，包括什么是TNFα，为何生物制剂可以治疗风湿病的话题；并剖析了我国进入“二胎时代”以后，育龄期女性风湿病患者如何在治疗疾病的同时，确保胎儿和新生儿的安全，以及新型生物制剂培塞利珠单抗注射液的独特结构与其孕产哺乳期应用的优势。

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什么是生物制剂

生物制剂又叫生物药物，是由活的有机体生产，或者是含有活的有机体成分的产品。广义的生物制剂，包括疫苗、血液、血液成分等等。生物制剂的应用，最主要是在预防和诊断相应的疾病，包括各种微生物病原体导致的传染性疾病；以及治疗有关的疾病，尤其是风湿免疫性和恶性肿瘤的治疗。

虽然大家这几年才对生物制剂这个名词比较熟悉，但其实生物技术有着悠久的历史，从古至今经历了三个阶段，最初是传统的生物技术的发展阶段，随后是近代和现代生物技术发展阶段。

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早期生物制剂的故事：天花疫苗

早期的生物制剂，有过一个经典的案例，就是俗话所说的“人定胜天”。这里的“天”，指的是——“天花”， 一种曾经严重危害人类健康的传染性疾病，在疫苗出现之前，造成了大量的患者死亡。

中国历史上，仅清代就有4位皇帝曾经罹患天花，其中顺治和同治都死于天花，分别只活了24岁和19岁；而康熙皇帝就是因为儿时罹患天花后又痊愈，被选为皇位的继承人。虽然历史有待考证，但天花的危害，确实是中外历史上都公认的。

下图是天花患儿的皮肤表现，可见其恐怖程度。

天花患儿的皮疹（图片来源：wikipedia）

全世界都在为战胜天花而不懈努力，采取过各种方法，都未能取得真正的效果。直到1796年，英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）发现了一个有趣的现象：给奶牛挤奶的女工们都不得天花。这是为什么呢？

经过研究，詹纳医生发现，有一种在牛身上发作的传染性疾病，叫牛痘，和人类的天花类似。在得了牛痘以后，病灶主要集中在母牛乳房上，表现为出现溃疡。而挤奶女工在给挤奶的时候，接触到了牛痘的病毒，可能被动地进行了接种，从而获得了免疫力。

牛痘：示意图（图片来源：wikipedia）

由此，詹纳医生将牛痘与人类的天花进行了关联，并开创了牛痘疫苗接种的先河。1796年5月14日，这是一个划时代的、人类使用生物制剂来预防疾病的里程碑的一天，詹纳医生给一位8岁的男孩詹姆斯·菲普斯（James Phipps），进行了人类历史上的第一次牛痘疫苗的接种。

下图是画家Ernest Board 于1910年创作的油画，展示了当时的画面。

爱德华·詹纳（Edward Jenner）医生给一位8岁的男孩詹姆斯·菲普斯（James Phipps）进行牛痘接种（图片来源：wikipedia）

可以说，不管是咱们詹纳医生，还是这位儿童以及他的父母，都有着极大的勇气。因为在那个年代，人们对于预防接种丝毫没有概念。甚至还有人做出了这样的一幅画作，说人们以为接种了牛痘以后就会长出来牛头，有牛鼻子，有牛毛。这可以说这是人类在认识传染病，使用生物制剂来进行传染病的预防过程中走过的一段心路历程。

James Gillray作于1802年的漫画，展示了人们对接种牛痘疫苗后的忧虑，担心会长出牛头、牛鼻子和牛毛（图片来源：wikipedia）

爱德华·詹纳医生被誉为疫苗之父，为什么呢？

在给儿童接种了疫苗的两年以后，也就是1798年，他出版了一本书，这是人类历史上首次关于预防接种办法的书，叫做《关于牛痘预防接种的原因与后果》。詹纳医生把这个种痘预防天花的方法，命名为预防接种（Vaccination），其中前缀“vacca”，是拉丁文中“牛”的意思。

也是在这本书里面，他首次使用了“Virus”，就是“病毒”这个词。

今年我们全世界都面临着新型冠状病毒引起的疾病（COVID-19）导致的全世界大流行，经常会听到“病毒”、“virus”这个词。现在我们了解到了，人类第一次听到病毒这个词时，是来自于詹纳医生。

他当时就认识到了，人类想要战胜病毒，最主要的方法，还是要靠预防接种。他在书中提到，他所对抗的天花病毒，将来一定有一天，会在地球上绝迹。

果然，如他所愿，到了1980年，距离詹纳医生第一次给儿童接种牛痘时，已经过去100多年，随着疫苗的广泛使用，人类终于战胜了天花病毒。

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早期生物制剂的故事：白喉抗毒素

接下来我们再了解另外一种传染病，这个是一种细菌性的传染病，叫白喉，病也是既往曾经引起儿童死亡的一个主要的原因。

可以看到，这是一张白喉患儿的图片，他的颈部肿大得很明显。

白喉患儿，颈部明显肿大（图片来源：wikipedia）

1890年，一位德国的生理学家、医生，埃米尔·阿道夫·冯·贝林（Emil Adolf von Behring），开发了一种抗毒素，其来源是从免疫以后的马的血清里面提取出来的。

这种抗白喉的血清，并不是杀死白喉杆菌，而是抑制已经释放到患者体内的毒素，从而来控制住白喉的病情。

因此这位埃米尔·阿道夫·冯·贝林医生被称为是儿童的救世主，在1901年获得了诺贝尔奖的生理学或者医学奖，他也是诺贝尔奖颁发这个奖项以来的第一个获得者。

可见早期的生物制剂为我们人类战胜和预防一些非常凶险的传染性疾病取得了非常重要的成果，是一个又一个划时代意义的里程碑在建立。

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生物制剂发展史：风湿病的治疗药物

了解了两个早期的生物制剂以后，回顾一下最主要的治疗性药物，包括小分子的化学药物、小型的生物制剂和大型的生物制剂，可以看到它们的分子量在依次逐渐增大，也变得更加复杂。

其实小分子的化学药物，是人类制药技术上的一个重要的巨大进步，因为小分子的化学药物可以进入细胞，而且由于其分子量比较小，机制就被了解得比较清楚。而随着现代医疗技术的发展，越来越多的大型的、IgG抗体形式的生物制剂，在疾病的治疗中又为医生和患者提供了很多新的选择。

就类风湿关节炎的治疗而言，2019年，《自身免疫综述》杂志刊登了一篇文章，对于类风湿关节炎的治疗做了不同的时代的划分。

在1999年以前，第一个出现的、具有类风湿关节炎适应症的小分子药物，是来氟米特，在我们中国，它的商品名叫爱若华。这些病程改善药物（DMARDs）的使用，能够帮助类风湿关节炎患者得到比较好的治疗，控制住病情的发展。

1999年以后，很多生物制剂投入到了类风湿关节炎的治疗当中；2017年以后，又出现了小分子靶向药物。所以现在类风湿关节炎患者能够在风湿科医生的诊疗下，综合选用传统的小分子化学药物、大型生物制剂和小分子靶向药物，病情就改善得越来越好了。

提到生物制剂，病友就想了解，生物制剂到底有哪些分类呢？是怎么发展起来的呢？

也是在这本杂志的这篇文章里，给我们做了这样的一个介绍。从1999年开始一直到2017年，可以看到，这么多的一些生物制剂都在使用。其中一大类，就是肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂，在图片上已经使用深蓝色背景标注了出来。

可以看到，从最初的英夫利西单抗（商品名：类克），依那西普（商品名：恩利），阿达木单抗（商品名：修美乐）；到赛妥珠单抗，目前改名为培塞利珠单抗（商品名：希敏佳），以及戈利木单抗（商品名：欣普尼），这些药物都是TNFα的抑制剂。

当然还有其它的生物制剂，包括抗白介素6（IL-6）和抗CD20的抗体等等，有越来越多的药物应用到类风湿关节炎的治疗当中，医生有了更多的选择，去为患者进行合适的治疗。

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关于肿瘤坏死因子α（TNFα）

看了那么多的TNFα，这是什么意思呢？

它是一种重要的宿主防御因子，在我们身体里，主要是由巨噬细胞和单核细胞产生，它是一种细胞促炎因子，主要的作用是调节免疫细胞的功能。

右上图是TNFα的形态结构，右下是它的信号传导通路，它主要的作用是能够促进细胞的一个凋亡，能够阻止肿瘤的发生，这是它好的一面，所以它叫肿瘤坏死因子。但是在病理的状态下，它不应该产生的时候，它产生了很多，这个时候就包括了重症的类风湿关节炎。

在类风湿关节炎患者的血液和关节中，都会发现很多的TNFα，这个时候它不是对抗外来的一些致病源，而是对我们身体自己的一些组织细胞进行了打击，导致了疾病的发生和发展。因此TNFα的拮抗剂，就可以帮助我们来治疗这些疾病。

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什么是TNFα拮抗剂？

了解到了什么是TNFα以后，我们再来认识一下它的拮抗剂，也就是现在用于类风湿关节炎治疗的这一类生物制剂，这些药物的一些特点。

首先我们先来看一下，这些抗体它有一些什么样的形态特征，以及它们的功能。首先我们要知道，人体有5种免疫球蛋白，分别是IgG、IgM、IgA、IgD和IgE，其标准的结构就是这样的一个Y型，包括两条重链和两条轻链。

免疫球蛋白的分区，则包括Y字形下面的这一条，叫Fc区，它是一个恒定区；以及上面的Fab段。其实最重要的，是在最上面这一段，叫Fv区，它也叫可变区。这一区域的主要作用是来识别和结合抗原，它是抗原和抗体的结合部位，决定了抗体的特异性。

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抗体的胎盘转移

在这5种免疫球蛋白当中，只有IgG可以穿越胎盘屏障，这也是新生儿获得先天性免疫的重要途径。

在胎盘的母体一侧，滋养层细胞可以表达一种IgG的输送蛋白，它叫做新生Fc段受体（FcRn），这一段受体就可以和IgG的Fc段相结合，通过胎盘屏障，将母体的IgG转移输送到胎儿的血液循环里。

所以我们都说新生儿在刚出生的6个月之内，是不太容易生病的。为什么呢？就是因为他/她从母体里得到了这样的一些IgG，也就是免疫球蛋白，母亲所具有的一些免疫力，会直接的传递给自己的孩子。在初乳当中也是含有IgG的，所以为什么说母乳喂养好，主要是因为母乳中含有这样的一些免疫球蛋白，能够让孩子有更好的一个抵抗力。

反过来说，如果说我们的病友在使用生物制剂，尤其是在含有fc段的生物制剂在治疗的时候，这些抗体也可能会通过胎盘的转运，让胎儿获得。同时如果说母乳喂养，它也可能出现在母乳当中。这样，生物制剂如果进入了胎儿和新生儿的体内，因为它中和了母亲体内的一些抗体，新生儿就容易感染。同时如果新生儿接种了疫苗，尤其是并非灭活、而是一些减毒的活疫苗，他/她就有可能会得这种疫苗所预防的疾病，存在着一定的风险。

而在这么多的TNFα抑制剂当中，唯一一个特别的，是培塞利珠单抗。因为它没有Fc段，就不会穿越胎盘屏障，也不会出现在母乳当中。

所以由于它独特的结构优势，就使得它也有特殊的一个功能，尤其是怀孕或者哺乳期的女性患者，既能治疗类风湿关节炎这种疾病，又不会影响到她肚子里的胎儿或者是她正在哺乳的新生儿。因此在患者的备孕、怀孕和哺乳的过程当中，都可以安全使用。

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病友们的故事

这是一位山东的病友小X。她可能是众多年轻的类风湿关节炎患者在备孕和怀孕期间的一个非常典型的案例。

为了怀孕，她把原来在用的绝大多数、没有办法在怀孕期间使用的药物都给停了。为了控制病情，预防复发，备孕期间，她的医生就给她使用了培塞利珠单抗注射液。非常幸运的是，在接受治疗后，她很顺利地怀孕了，目前正处于孕期当中。

小X病友非常能干，热爱学习，疫情期间，就医不便，看了自我注射生物制剂的视频以后，她就学会了自己注射。期间，她的病情还是比较重的，没办法穿衣，没办法梳头。幸亏有了这样的一个药，自己注射了以后，第二天她就能够活蹦乱跳了。她还把这些经验都分享给病友们，鼓励大家都积极地配合医生进行治疗，实现成为准妈妈的梦想。

也有很多其他的病友在跟她交流和讨论，我们也会看到，包括武汉的和黑龙江的病友，在医生的指导下使用培塞利珠单抗治疗了以后，都已经成功的从准妈妈升级成了新妈妈。她们哺乳期也都在使用这个药物在继续治疗，让她们的孩子能够得到更好的从母乳得来的一些抗体，使他们变得更加健康。

所以说我们可以看到，类风湿关节炎的患者在备孕和怀孕以及哺乳期当中，是一个特殊非常特殊的阶段，需要有好的药物，也需要有好的一些管理工具。

在SSDM的风湿中心，也有这样的妊娠管理板块，可以帮助这些病友们，无论是在备孕、怀孕，还是新生儿已经出生以后，都可以通过这个平台来进行管理，把类风湿关节炎的病情一个变化，以及您在孕产期的情况都能够记录下来，形成自己的孕产和电子病历，也可以提交给医生，让医生更好地来保护你。

回顾类风湿关节炎的现代药物治疗，有着长达90年的发展史.从1930年代，开始是一些非甾体类抗炎药，包括金制剂的一些使用；到1950年代，糖皮质激素进入；不断的发展，现在不仅是有传统的病情改善（DMARDs）药物，也有生物制剂以及小分子的靶向药物。

可以说，有越来越多非常好的药物都可以用于类风湿关节炎的治疗，医生有更多的选择，病友们就有了更多的康复的希望。甚至于以前在怀孕和哺乳期间是不能使用药物治疗的困难，现在也有了解决的办法。

应该说，随着现代医疗技术的发展，我们越来越有信心。对于类风湿关节炎的病友来说，我们就应该在医生的指导下，好好的配合，科学的治疗，让医生来帮您选择最适合您治疗的药物，相信我们每个人都能够得到很好的一个疾病的控制，想要怀孕生产的女病友们也都能够顺利的实现梦想，成功的升级为新妈妈。