【图】肌上皮瘤详细图解（唾液腺良性肿瘤的临床病理）
2005年WHO关于唾液腺肿瘤的组织学分类中对肌上皮瘤（myoepithelioma）的定义是“肌上皮瘤是几乎全部由具有肌上皮分化特点的细胞构成的良性唾液腺肿瘤，肿瘤细胞可以呈梭形、浆细胞样、上皮样或胞质透明样，呈片状、岛或条索状排列”。唾液腺肿瘤含有肌上皮分化的有多种，由于肿瘤性肌上皮细胞形态及其细胞排列的多样性，可能给肿瘤的识别和诊断造成困难。
正常情况下，肌上皮细胞为外胚层来源，包绕唾液腺、乳腺、汗腺、泪腺、呼吸消化道（鼻腔、鼻窦、鼻咽部、咽部）以及气管、肺、食管的浆黏液腺和Bartholin腺的腺泡和导管成分。应注意2个例外：一是前列腺围绕腺泡的和导管的基底细胞并不是肌上皮细胞；二是胰腺的腺泡与腮腺相似，但它是内胚层来源的器官，不含肌上皮细胞。在唾液腺，包绕腺泡的肌上皮细胞呈星状，有多个突起，也称蓝细胞；包绕导管的肌上皮细胞为梭形。在含肌上皮分化的唾液腺肿瘤中，肌上皮细胞的形态变异较大，称为肿瘤性肌上皮细胞。
1943年，Sheldon首先命名3例唾液腺肿瘤为肌上皮瘤，但是直到1982年Scuibba和Brannon的论文发表后，肌上皮瘤才逐渐被认为是独立的疾病。他们对23例肌上皮瘤的分析和以后Barnes的文献复习形成了最初的肌上皮瘤的诊断标准。随着Dardick等通过对多形性腺瘤中肿瘤性肌上皮细胞的形态学、免疫学表型和超微结构上的变异直观的描述，肌上皮瘤的细胞形态学谱得到了扩展。简言之，肌上皮瘤可由PA中的肌上皮瘤样区（非腔面细胞）的任何一种细胞、一种结构特点构成，也可由其中的多种细胞和结构混合构成。这样一来，肌上皮瘤就不像以前认为的那样少见。WHO（1991）在唾液腺肿瘤分类中将肌上皮瘤列为独立的肿瘤。然而长期以来，人们认为肌上皮瘤是多形性腺瘤的一种亚型，肌上皮瘤是否真正属于独立的生物学实体及其诊断标准还有争论，许多人认为它代表着一个形态学谱系的一端，这个谱系还包括PA，位于该谱系的另一端，可能中间还包括基底细胞腺瘤。但无论如何，肌上皮瘤具有特殊的镜下特点，在识别和鉴别诊断中都是可遇到的实际问题，因此可以作为独立的疾病进行诊断。肌上皮瘤的组织发生与多形性腺瘤同源，来源于闰管的储备细胞或导管腺泡复合体。
临床表现
肌上皮瘤较少见，一般认为其约占唾液腺肿瘤的1%左右。但是如前所述，肌上皮瘤的标准不够统一，因此其发病情况在不同的系列研究有较大的差异。已发表的数字显示，肌上皮瘤占唾液腺肿瘤的0. 3%～1. 5%，占大唾液腺肿瘤的2. 2%，小唾液腺肿瘤的1. 3%～9. 8%。肌上皮瘤多发生于腮腺（包括副腮腺），占48%，下颌下腺占10%，小唾液腺占42%，其中约2/3发生于腭部，其他的发生在唇、颊、舌、口底、磨牙后和牙龈，也可发生在颌骨内。有时发生在呼吸道如鼻腔、鼻咽部、喉、气管、肺。具有相似的形态学表现的肿瘤也见于皮肤、乳腺和软组织。患者平均年龄约40～45岁（6～98岁），男女均等。与其他唾液腺良性肿瘤一样，临床一般表现为无痛性肿物，缓慢生长，多为圆形或呈结节状，边界清楚，与周围组织无粘连。发生在口腔内小唾液腺者生长较大时可影响相应的功能，如有腭部巨大肌上皮瘤导致吞咽困难的报道。临床上与多形性腺瘤表现相似，不易鉴别。罕见情况下，肌上皮瘤可能是多原发肿瘤的成分，报道的有软腭肌上皮瘤伴脂肪瘤病。腮腺肌上皮瘤和ACC同时发生。国内有报道同一患者发生腭部肌上皮瘤和腮腺Warthin瘤。
大体病理：肉眼见肿物为圆形或结节状，直径为1. 5～5cm，周界清楚，发生在大唾液腺时常有包膜，而发生在小唾液腺时无包膜。质地中等、实性，个别病例报道有囊性者。剖面灰白色或灰黄色，实性或含半透明胶冻状物。偶见出血灶。
组织病理
镜下肌上皮瘤可表现为多种结构和细胞形态的变异。肿瘤性细胞可排列成片、不规则的巢状、相互连接的小梁状或缎带样，形成实性、黏液样、网状、微囊性和筛状的生长方式。肿瘤细胞可呈梭形、浆细胞样（玻璃样）、透明、上皮样、基底样，还可发生嗜酸性变。许多肿瘤呈多种生长方式并且有多种细胞类型混合存在。
梭形细胞型（spindle cell type）最常见，多见于腮腺。常常属于富于细胞性，间质纤维成分和基质很少，可呈多结节样。细胞呈长梭形，细胞核中位，核膜薄，染色质细，核两端的胞质内含嗜酸性微小颗粒或原纤维物质。梭形细胞通常排列成片、束或交错的旋涡状，偶尔可见到类似于施万细胞核的栅栏状排列（图7-31～7-33）。罕见情况下梭形细胞出现脂肪瘤样化生。
图7-31 梭形细胞肌上皮瘤
A.细胞排列成束；B.肿瘤细胞表达肌动蛋白，免疫组化染色
图7-32 梭形细胞肌上皮瘤
A.肿瘤细胞排列类似于神经鞘瘤；B.肿瘤细胞表达肌动蛋白，免疫组化染色
浆细胞样型（plasmacytoid cell type）好发于腭部，肿瘤细胞排列成片，肿瘤细胞团之间为丰富的、疏松的黏液样基质，富含透明质酸。该型细胞为圆形、椭圆形或多边形，胞质丰富，为玻璃样均质嗜酸性，胞核偏中心位，大而圆，染色较深，有些像浆细胞（图7-34）。有时可见细胞间桥。虽然多数作者接受浆细胞样细胞为肿瘤性肌上皮的一种，最近有研究显示这些细胞来自于腔面细胞而不是肌上皮细胞。Lomax-Smith 和Azzopardi用玻璃样细胞（hyaline cell）来描述浆细胞样细胞。
上皮样细胞型（epithelioid cell type）肿瘤细胞为多边形，细胞核居中，周围是不等量的嗜酸性胞质（图 7-35），上皮样细胞之间有些类似于腺腔的裂隙，可能是人为的。
图7-33 肌上皮瘤
梭形肌上皮细胞与部分透明细胞过度
图7-34 浆细胞样肌上皮瘤
多数肿瘤细胞胞质丰富，细胞核偏位
图7-35 上皮样细胞肌上皮瘤
肿瘤细胞立方状，细胞核位于细胞中央
透明细胞型（clear cell type）可发生在大唾液腺和小唾液腺，但一般少见，其构成细胞为大小一致的上皮样细胞，含中等量的透明胞质，为大量的糖原，核圆形或椭圆形（图7-36）。
嗜酸细胞肌上皮瘤（oncocytic myoepithelioma）肌上皮瘤中的嗜酸性变成分占肿瘤的50%以上时称为嗜酸细胞型肌上皮瘤，少见，主要由梭形嗜酸性肌上皮细胞构成，细胞排列成交错的束状。特别明显的改变是梭形细胞的嗜酸性变的胞质具有丰富的嗜酸性颗粒。细胞核位于细胞中心，呈泡状，核仁不明显。细胞核有轻度异型性，但核分裂很少（图7-37）。一般为富于细胞性，黏液样间质有限。
肌上皮瘤的细胞核通常少有多形性，但像在多形性腺瘤中一样，肌上皮瘤中可出现轻至中等程度的细胞核非典型性，特别是在嗜酸细胞化生的病例，但不伴有核分裂数的增加和细胞增殖活性的增强。肿瘤通常无坏死，核分裂只是偶尔见到。在梗死或创伤特别是在针吸细胞学的情况下，可出现细胞增殖活性增强的修复灶。
有些肌上皮瘤有鳞状分化，因为多形性腺瘤中的鳞状上皮即来自于肌上皮。
细胞外基质的量不同，但在富于梭形细胞者常常无细胞外基质。其他类型的肿瘤间质常为黏液样（图7-38）或者纤维性伴玻璃样变。浆细胞样和网状型的间质常为黏液样。间质中偶尔含成熟的脂肪细胞，但在多形性腺瘤中常见的软骨样和骨样基质不见于肌上皮瘤。细胞外的胶原晶状体见于10%至20%的浆细胞样肌上皮瘤，晶状体直径约50～100微米，有针状放射性排列的纤维构成，主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原，van Gieson染成红色。也可见富于酪氨酸晶体。
肌上皮瘤的病理诊断标准以及与多形性腺瘤的关系尚存在争议，有人认为肌上皮瘤中不存在腺管样结构；有人认为肌上皮瘤与多形性腺瘤同源，故可存在腺管样结构，低于肿瘤的5%～10%，也可诊断肌上皮瘤。但是有的多形性腺瘤的组织学表现是以肌上皮细胞为主，在肿瘤的不同部位或不同视野，可表现出完全不同的组织结构，在一个肿瘤的少数几个断面上（几张切片）来判断肿瘤中的导管成分是否超过5%～10%难免会有很大的片面性，这个片面性可直接导致将PA误诊断为肌上皮瘤。因此作者的观点是，肌上皮瘤应为单一的肌上皮细胞构成，不应该有导管的分化。
图7-36 透明细胞肌上皮瘤
A.肿瘤细胞胞质透明；B.肿瘤细胞表达S100蛋白，免疫组化染色；C.肿瘤细胞表达细胞角蛋白，免疫组化染色
图7-37 嗜酸细胞肌上皮瘤
肿瘤细胞胞质含嗜酸性颗粒，细胞具有轻度异型性
图7-38 肌上皮瘤
伴丰富的黏液样间质
肌上皮瘤中是否含黏液样组织或软骨样成分，在病理诊断中也有不同看法，有人认为肌上皮瘤中不存在黏液软骨样组织，也有研究认为有10%的肌上皮瘤含黏液样组织，个别可见软骨样结构。目前多数人认为肌上皮瘤中可含少量不等的黏液样组织，但不应有软骨或骨的成分。
免疫组化
肌上皮瘤的免疫反应与多形性腺瘤中的肌上皮细胞相同。由于肿瘤性肌上皮细胞的变异性大，同一肿瘤的内部和不同肿瘤之间的免疫组化染色可有较大的变异，但几乎所有的肿瘤都表达S100蛋白及广谱角蛋白（如AE1/AE3，MNF116）以及一些角蛋白亚型，特别是细胞角蛋白14，多数梭形细胞肌上皮瘤有不同程度的SMA和MSA表达，但在浆细胞样细胞只是偶尔阳性。肿瘤的肌上皮细胞有不定的调宁蛋白、平滑肌肌球蛋白重链、CD10和maspin的表达。多数肿瘤表达p63。GFAP和波形蛋白也常为阳性，但不具特异性。新的肌上皮标志物包括pcadherin和stratifin（1433s）可能有使用价值，但尚未充分验证。
关于肌上皮瘤的诊断，有人认为需要细胞角蛋白反应和至少一种肌上皮分化的标志物阳性。因为目前还没有一种特异性的肌上皮标志物在所有肌上皮细胞中表达，所以对一个可疑为肌上皮肿瘤的病变应该联合应用3～5种肌上皮标志物抗体，包括细胞角蛋白（AE1/AE3或CAM 5. 2）、p63、S100蛋白、SMA和calponin。
肌上皮瘤的细胞增殖类似于PA。已有的研究显示PCNA指数在2%～7%，Ki67的指数在10%以下。有些研究显示肌上皮瘤有EGF、EGFR、TGF β和C-myc过表达，c-erbB-2在一些肿瘤中有表达。最近有研究见肌上皮瘤p16INK4a、E2F1、和cyclin D1表达较正常腺体高。
超微结构
电镜下部分肿瘤的肌上皮细胞特点为细胞的胞质内含直径5～6nm的肌微丝、微饮泡、少量张力细丝。含或不含致密体和糖原。有的肿瘤只见细胞质分布较多的中间丝，未见明显的肌微丝。细胞之间有少量桥粒连接，细胞团与邻近肿瘤的间充质存在基膜结构。肌微丝在浆细胞样肌上皮细胞的胞质内呈弥漫散在分布，无一定方向；在梭形细胞的胞质内肌微丝的排列与细胞长轴一致；透明细胞中肌微丝含量较少，多位于胞质的周边部近细胞膜处。
遗传学
肌上皮瘤的遗传学研究很少。与大多数其他实性上皮性肿瘤相比，唾液腺和乳腺的肌上皮肿瘤的染色体异常似乎较少。多数肌上皮瘤的DNA为正常的二倍体，异倍体者较少。一个对12例肌上皮瘤的研究发现3例有p53突变。对2例的研究发现其中1例有WT-1异常表达。对1例腮腺肌上皮瘤的细胞遗传学分析显示12q12与1q易位、非随机性del（9） （q22. 1q22. 3）和del（13） （q12q22），其中12q的改变也发生在部分多形性腺瘤。对15例肌上皮瘤的比较基因组杂交显示，良性肌上皮瘤最常见的拷贝数增加是22q11. 1-q13. 33（40%）和11q23. 3（38%）。后者是基因富集区，在多种肿瘤都有异常，有意义的基因有MLL，CBL和BCL9L。约在30%的肌上皮瘤有EGFR基因（位于7p11. 2）拷贝数增加。其相应的生长因子（FGF21、22和PDGFB）也常位于基因增加区。20%病例有13q21. 1-q21. 33（含几个proto-cadherins如PCDH9、17和20，调节细胞黏附和细胞连接的合成）区的丢失。6q23. 3是肌上皮瘤中的唯一扩增区，见于4例。
鉴别诊断
多形性腺瘤：如前所述，肌上皮瘤和多形性腺瘤同属于一个形态学谱系，如果接受肌上皮瘤中可含少量导管分化的话，肌上皮瘤与以肌上皮为主的多形性腺瘤之间的鉴别诊断往往是主观性的。如果将肌上皮瘤的诊断标准严格化，即肌上皮瘤不含导管成分时，鉴别诊断即容易得多。唾液腺上皮性肿瘤中含肌上皮细胞的肿瘤很多，除与多形性腺瘤鉴别以外，尚需与以下肿瘤鉴别：
肌上皮癌：肿瘤细胞的形态与肌上皮瘤相似，分化好的肌上皮癌与肌上皮瘤的主要区别是浸润性生长，每10个高倍镜视野多于7个核分裂或Ki67指数超过10%提示为恶性。分化差的肌上皮癌细胞大小不一致，异型性明显，可见核分裂像，常见胞质透明的细胞及鳞状化生，可见肿瘤团中心坏死。较易鉴别。
上皮-肌上皮癌：由腺上皮和肌上皮构成，典型表现为“双层导管样”结构，即内层为立方或柱状上皮形成的腺管，外层为单层或多层透明肌上皮细胞。
其他的鉴别诊断取决于肿瘤中为主的细胞类型。如以梭形细胞为主者需与各种良性间充质肿瘤和瘤样病变鉴别，如结节性筋膜炎、孤立性纤维性肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌瘤、施万瘤和Kaposi肉瘤；透明细胞型必须和其他唾液腺透明细胞肿瘤鉴别，包括转移性肾透明细胞癌。免疫组化在鉴别上皮表型上很有价值，一般良性软组织肿瘤不表达角蛋白、肾透明细胞癌为S100蛋白、p63阴性。梭形细胞和上皮样细胞肌上皮瘤有时相似于双相分化的滑膜肉瘤，二者通常表达细胞角蛋白，但滑膜肉瘤常有细胞核的异常和分裂相增加，假腺样裂隙形成和浸润性生长。梭形细胞癌有细胞核异常、浸润性生长以及GFAP阴性、浆细胞样细胞无浆细胞瘤的细胞核周透明，免疫组化表达角蛋白而免疫球蛋白轻链阴性。
软组织肌上皮瘤（包括副脊索瘤、多形性腺瘤）临床上为界限清楚的无痛性肿块，生长缓慢。常见于四肢真皮和皮下组织，头颈部较少见（约15%），发生在口腔者极其罕见。外胚间充质软骨黏液样瘤（ectomesenchymal chondromyxoid tumour，ECT）也是罕见发生于口腔的肿瘤，常发生在舌背前部。上述两种肿瘤的组织病理学表现与免疫学表型与唾液腺肌上皮瘤有相似之处，应同唾液腺肌上皮瘤鉴别，后者肿瘤周围可见唾液腺成分，主要累及大唾液腺，发生在小唾液腺者少见，主要在腭腺。约45%软组织肌上皮瘤有EWSR1基因易位导致的基因融合。
预后
由于良性肌上皮瘤代表多形性腺瘤组织学谱系的一端，其临床特点、病理学特点及其遗传学表现均相似于多形性腺瘤，因此其治疗和预后基本上同多形性腺瘤。治疗为带有正常切缘的手术彻底切除（如腮腺浅叶切除术）。肌上皮瘤的细胞类型和生长类型一般与预后无关，但透明细胞肌上皮瘤虽然在组织学和细胞学上均较温和，但常复发，偶尔转移。因此最好在做出透明细胞肌上皮瘤诊断时进行说明。肌上皮瘤恶变为肌上皮癌虽然已有病例报道，但资料过少，难以确定恶变率。