可治性罕见病—戈谢病
一、疾病概述
戈谢病(Gaucher disease)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢类疾病，主要是由于编码葡萄糖脑苷脂酶（acid p - Glucocerebrosidase，GBA）的基因突变引起的常染色体隐性遗传病。由于基因突变，造成体内该酶活性下降，从而导致其底物葡萄糖脑苷脂不能被正常降解而在溶酶体中贮积，在多种组织中形成典型的溶酶体贮积细胞即戈谢细胞，临床表现为多脏器受累并呈进行性加重，甚至危及生命。1882年，由法国医生Gaucher首先报道而得名。该病发病率在不同种族间有很大差异，东欧犹太阿什可纳济人根据杂合子频率预测该病发病率高达1/450[1.2]。普通人群该病发病率在11100 000～1/40 000[3-5]。
二、临床特征
根据神经系统是否受累，将戈谢病主要分为非神经病变型（I型）及神经病变型（Ⅱ型及Ⅲ型）[6]。其他少见亚型（围产期致死型、心血管型[7]等）也有报道。
1、Ⅰ型（非神经病变型）
最常见，无原发性中枢神经系统受累表现。各年龄段均可发病，主要为肝脾大，尤以脾大显著，可伴脾功能亢进。血液学主要表现为血小板计数减少及贫血，甚至白细胞计数减少。患者可有疲乏无力、皮肤及牙龈出血，支性可表现出月经量增多。
患者可有急性或慢性骨痛，严重者出现骨危象（严重骨痛急性发作，伴发热及白细胞计数增高、ESR加快）。X线检查表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松，重者出现骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。骨骼病变可影响日常活动，并可致残。
部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。
2、Ⅱ型（急性神经病变）
婴儿期发病，有迅速进展的癫痫发作、角弓反张等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后，一般于2～4岁前死亡。
3、Ⅲ型（亚急性神经病变）
也称慢性神经病变，早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统表现，病情进展缓慢，寿命可较长。 患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍[8]。
三、 诊断
1、骨髓细胞学检查
骨髓穿刺细胞学检查能找见戈谢病的特征细胞：戈谢细胞。但该检查存在假阴性及假阳性的可能。慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤及慢性髓性白血病等在骨髓中可看到一种与戈谢细胞很相似的类戈谢细胞。因此，骨髓中出现“戈谢细胞”并非戈谢病所蚀有，需进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。
2、葡萄糖脑苷脂酶活性检测
葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断的“金标准”。戈谢病患者外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中的葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低，常为正常活性的0%～30%。
3、基因检测
戈谢病为常染色体隐性遗传病，如果能在其致病基因酸性葡萄糖脑苷脂酶基因的2个等位基因均发现致病突变，可以进一步明确诊断[9]。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断方法，但可明确对杂合子的诊断。N370S、L444P、84GG及IVS2+1是犹太人该基因4种常见的突变类型，N370S往往导致Ⅰ型戈谢病，而L444P则往往导致神经病变型戈谢病[10]。当检测到患者携带隐性等位基因(如N370S/N370S或N370S/L444P)时，可确诊戈谢病。目前已发现300多种葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型可造成戈谢病。如果已通过酶学检测确诊戈谢病，应进一步进行基因分子检测，以预测患慢性神经性戈谢病的风险，以制订合理的治疗、随访方案。
使用比较广泛的是血浆壳三糖酶[11]。未经治疗的戈谢病患者壳三糖酶活性平均增加数百至上千倍，经过适当治疗的患者，这些指标会下降并保持稳定。若治疗过程中因某种原因治疗药物剂量减量，达不到治疗的要求，血浆壳三糖酶活性就会升高。所以该指标可用于临床监测疾病进展和患者对治疗的反应。然而5%～6%的普通人群由于壳三糖酶基因突变，完全缺失壳三糖酶活性。若戈谢病患者同时携带壳三糖酶基因突变，此时血浆壳三糖酶活性就不能反应戈谢病患者体内脂质贮积的状态。需要注意的是血浆壳三糖酶活性升高并不是戈谢病的特异性指标，在其他溶酶体贮积病或者血液病患者血浆中也可能增高。
四、鉴别诊断
戈谢病临床表现与血液系统恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤，以及其他遗传代谢病如尼曼匹克病等疾病相似，需要通过实验室检查进行鉴别诊断‘12：。与血液系统恶性肿瘤的鉴别主要依靠骨髓穿刺活检技术。与尼曼匹克病的鉴别在于外周血酶活性检测及基因检测，大多数尼曼匹克病患者骨髓穿刺检测会发现尼曼匹克病细胞。
五、治疗
过去，戈谢病的治疗以对症治疗为主，届非特异性治疗。近年来，随着分子遗传学及生物工程技术的发展，已研发并临床应用了戈谢病的酶替代治疗(enzyme replacement treatment，ERT)方法。ERT特异性地补充患者体内缺乏的酶，为戈谢病的特异性治疗。
1、非特异性治疗
可根据患者的临床症状与特征选择。贫血患者可补充维生素及铁剂，预防继发感染，必要时输注红细胞及血小板以纠正贫血或血小板计数减少。脾切除虽可减轻腹部膨胀并纠正贫血及血小板计数减少，但可加速葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积，增加暴发严重感染的机会。骨骼病变的处理包括止痛、理疗、处理骨折、人工关节置换等，并可辅以钙剂及双膦酸盐治疗骨质疏松。
2、特异性治疗
美国食品药品监督管理局于1991年批准上市了由胎盘中提取的葡萄糖脑苷脂酶[13]，后于1994年又批准了以基因重组方法研制的葡萄糖脑苷脂酶[注射用伊米苷酶（imigluccrase），商品名思而赞( Cerezyme)]，用于戈谢病的ERT治疗。美国食品药品监督管理局相继于2010年批准了第2种葡萄糖脑苷脂酶(Velaglucerase alfa)，2012年批准了第3种葡萄糖脑苷脂酶(Taliglucerase alfa)用于治疗戈谢病。目前国内被批准用于治疗戈谢病的药物仅为思而赞。应根据患者的严重程度、病情进展、并发症的发生等情况对患者进行风险评估，并确定患者伊米苷酶ERT治疗的剂量№]。高风险患者的推荐初始剂量为60 U/kg，每2周1次静脉漓注。低风险患者的初始剂量为30～45 U/kg，每2周1次静脉滴注。
临床实践显示，酶替代治疗可明显改善I型戈谢病患者的临床症状体征，维持正常生长发育，提高生活质量。一般来说，治疗越早，疗效越好。应根据患者的严重程度、病情进展、合并症的发生等情况对患者进行风险评估。
3、探索性治疗
近年来，戈谢病的其他治疗方法如底物减少疗法、分子伴侣疗法、干细胞移植治疗‘H]、基因治疗正在研究中。
六、典型病例
男，27岁，发现血小板计数降低2年( 2013. 10)．PLT 42×l09/L。平素易疲劳，劳累后感头痛，偶感髋部疼痛。大学毕业，智力正常。体格检查：Ht 169 cm，Wt 64 kg。肝肋下1～2 cm，质软，脾末及。B超检查：脾脏大小116 mm×70 mm，脾大。其父诊断帕金森病5年余。骨髓细胞学检查：骨髓增生活跃，粒红细胞比例倒置。粒、红、巨三系均增生活跃，巨系伴成熟障碍，血小板散在少见。易见类戈谢及类尼曼匹克细胞，尾部聚集。外院骨髓活检：造血细胞三系增生尚属正常，见散在或片状分布的单个核细胞，转移性癌或者组织细胞病可能。葡萄糖脑苷脂酶活性1. 75 nmol/(h．mg)，显著降低[正常参考范围6.56 ~55.1 nmol/(h．mg)l;而参照酶活性p-半乳糖苷酶195. 16 nmol/(h．mg)，在正常范围内[正常参考范围78. 39～441. 44 nmol/(h．mg)]，提示标本未被明显损坏；另外酸性鞘磷脂酶活性27. 15 nmol/(17 h．mg)，在正常范围内[正常参考范围12. 05～114.5 nmol/(h．mg)]，排除尼曼匹克病A/B型；血浆壳三糖酶活性1777.7 nmol/(h．ml)血浆，明显超过正常参考范围[正常参考范围3～47 nmol/(h．mg)]，进一步支持戈谢病：患者葡萄糖脑苷脂酶基因用PCR测序法分别在第9和第10外显子发现2个已知的致病突变c.1342G>C(p. Asp448His)及c．1004C>T(p．Arg502Cys)（见上图），分别来源于父母，患者目前也无明显神经系统症状，因此该患者确诊为戈谢病Ⅰ型。患者暂时未用特异性药物治疗，密切随访。