肠道菌群在神经系统疾病中的作用
The gut microbiome in neurological disorder
肠道菌群在神经系统疾病中的作用
PMID: 31753762
DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30356-4
在过去十年，对肠道菌群在调节大脑功能中作用的研究迅速增加。越来越多的临床前和临床证据表明微生物群可能是神经系统疾病的关键易感性因素，包括阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、多发性硬化症、帕金森病和脑卒中。横断面临床研究证实微生物失调促进这类疾病的病理生理学改变。但是，这些理论尚处于萌芽阶段，因为微生物组的组成受到饮食和运动等多种因素的影响，所以对这些数据的解释往往不统一。需要在人体上进行纵向研究和随机对照试验，以确定针对微生物组是否能产生新的治疗策略。系统生物学方法在整合此类数据与神经系统疾病临床队列的基因组和代谢组学数据具有重要作用，可以帮助指导个体化治疗。
因此，本期公众号分享一篇综述，该综述深入的探讨了微生物-肠-脑轴对中枢神经系统疾病的影响。该论文发表于2020年的Lancet Neurol。
微生物-肠-脑轴
微生物群成为神经学中令人兴奋的领域的两个主要原因是测序和代谢组学技术的进步和成本的降低。就基因而言，人类有机体中99%以上是微生物，由比人类细胞更多的微生物细胞组成。尽管细菌是肠道内数量最多、研究得最透彻的微生物，但它也寄生着大量的古菌、酵母、单细胞真核生物、寄生虫和病毒，包括噬菌体。
肠道的细菌定植被认为主要是婴儿在分娩过程中接触到母体的微生物群时开始的。生命早期的各种因素可以影响细菌定植，包括分娩方式、母乳喂养、早产、环境、宿主基因、抗生素暴露、母亲感染、压力或肥胖。在整个生命过程中，饮食可能对微生物群的组成有最大的影响。越来越多的横断面研究调查了特定神经系统疾病患者与健康年龄匹配个体的微生物群组成。但是，这些研究仅仅提供了一个时间快照，纵向队列研究是必不可少的。实验模型对于促进人体微生物-肠-脑轴的研究至关重要，图1示人类微生物群的潜在应用途径。
肠道菌群和神经发育
人们越来越关注微生物-肠-脑轴在神经发育过程中的作用，图2示肠道菌群与大脑之间的信号交流。
目前对婴儿的研究很少，大多数都是横断面的。在一项对89名婴儿的研究中，2岁时的认知功能（用马伦早期学习量表评估）与1年前的肠道菌群组成显著相关。一项39名婴儿的队列研究报道，肠道菌群α多样性也与辅助运动区和顶下小叶之间的功能连接有关，且与2岁时的认知结果有关。无菌小鼠(即完全没有微生物群的小鼠)为肠道菌群在神经发育中的作用提供了最有力的证据。在这些模型中，神经系统发育、髓鞘形成、神经发生和小胶质细胞激活很大程度上依赖于肠道菌群的组成，详见图3。尽管利用无菌小鼠促进了肠道菌群是否参与特定的大脑过程的研究，但是无菌小鼠自身免疫系统发育存在缺陷，无法转化为人类研究。
肠道菌群和衰老
因为许多神经系统疾病发生在老年人身上，肠道菌群和衰老的大脑之间的关系也受到了很大的关注。爱尔兰ELDERMET对178名65岁以上的人进行的研究表明，肠道菌群的组成与总体的健康、虚弱和免疫功能指数相关，该研究表明，肠道菌群的多样性越大，越健康。饮食的多样性与肠道菌群的多样性有关，人们食用加工过的、乏味的食物，减少了他们肠道菌群的多样性，食用富含水果和蔬菜的个体肠道菌群多样性更显著。因此，肠道菌群的多样性是衰老的一个潜在标志。一项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照、无随访的小型研究将36名韩国健康人（20名男性和16名女性；年龄在60-75岁[SD 4.14]）分为益生菌饮食（n=26）或安慰剂（n=10）。该研究表明，与服用安慰剂的个体相比，服用特定的细菌菌株（Lactobacillus helveticus IDCC3801）可以改善认知疲劳测试的表现。事后检验显示，安慰剂组和益生菌组的受试者在快速视觉信息处理任务的正确反应数量和Stroop色词测验的错误反应数量上存在显著差异。然而，由于样本量很小，研究结果应谨慎考虑。需要更多的干预研究来检验干预肠道菌群在促进健康大脑衰老方面的稳健性。小鼠研究表明，与年龄相关的行为缺陷与肠道菌群失调具有一致性，通过针对肠道菌群的饮食干预（益生元菊粉）可以改善与年龄相关的神经炎症。此外，肠道菌群可以调节小胶质细胞的激活，在衰老和神经退行性变中起关键作用。
在下一节中，作者回顾了肠道菌群在神经系统疾病中作用的研究。
鉴于肠道菌群对于免疫系统的发育和成熟是必不可少的，因此，肠道菌群与多发性硬化症的发病机制有关就不足为奇了。这些研究强调了产生白细胞介素IL-10的CD4 T细胞在肠道菌群免疫调节作用中的重要性。此外，胃肠道中特异性的革兰氏阳性丝状菌能够激活Th17细胞，显著影响实验性自身免疫性脑脊髓炎的严重程度。
多发性硬化症是一种脱髓鞘疾病，来自无菌小鼠和抗生素预处理临床前研究的数据表明肠道菌群具有调节小鼠额叶皮质髓鞘生成的作用。血脑屏障完整性的丧失也是多发性硬化症的一个标志，无菌小鼠研究表明，肠道菌群在调节血脑屏障方面具有至关重要的作用。此外，饮食中含有短链脂肪酸或产生短链脂肪酸的细菌，可以逆转血脑屏障完整性的丧失。相关研究详见表1。
表1. 肠道菌群在多发性硬化症中的作用
尽管基因是自闭症谱系障碍发病的关键因素之一，但也有很强的基因-环境相互作用。据估计，超过50%的神经生物学是由非遗传因素驱动的。自闭症谱系障碍的一个重要且常被忽视的特征是明显的胃肠道症状共病。许多横断面研究显示了自闭症谱系障碍患者肠道菌群失调，详见表2。然而，这些研究样本量相对较小且异质性强，并不总是将饮食考虑在内，并且不能监测疾病进展过程中的变化。动物研究有助于对肠道菌群在自闭症谱系障碍中的作用提供证据。（1）无菌小鼠在社交行为上有缺陷，并增加了重复行为，表明正常的肠道菌群是正常社交所必需的。（2）将患有自闭症谱系障碍的人类捐赠者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，结果表明，用自闭症谱系障碍患者的肠道菌群进行移植，足以诱发小鼠的自闭症行为。（3）经流行病学验证的自闭症谱系障碍的环境危险因素动物模型报道了肠道菌群失调，这些因素包括母亲接触抗惊厥药丙戊酸钠、孕期暴露于流感和母亲肥胖。（4）口服益生菌（Bacteroides fragilis或Lactobacillus reuteri）可以逆转自闭症谱系障碍中许多行为和胃肠道变化。
表2. 肠道菌群在自闭症谱系障碍中的作用
15年前的研究开创性的推测帕金森氏症的病因可能开始于肠道。α-突触核蛋白是帕金森病大脑病理学的标志，在帕金森综合征患者的黏膜和黏膜下神经纤维和神经节中也被发现，一些临床前的证据甚至表明肠道中的α-突触核蛋白可以通过迷走神经输送到大脑。肠道蛋白与认知健康之间的关系正受到越来越多的关注，因为细菌可以产生类淀粉样蛋白，而且已被证明会增加老年大鼠的α-突触核蛋白病理。此外，功能性肠道症状，如便秘，通常在运动症状出现前几年就出现了前驱症状。
迷走神经是将信号从肠道传递到大脑的最佳途径，它可以传递小分子或大分子的运输，如α-突触核蛋白，或者通过神经电信号传递信息。关于迷走神经和帕金森病最有趣的发现来自流行病学研究：瑞典的病人登记表明，迷走神经切断术能够降低对帕金森病的发生。此外，对小鼠的迷走神经切断术可以防止α-突触蛋白病从肠道到脑的传播，以及相关的神经退行性变和行为缺陷。越来越多的研究报道帕金森病患者的肠道菌群发生了改变，但是，这些数据主要来自于小群体，需要审慎的看待，详见表3。
表3.肠道菌群在帕金森病中的作用
一些研究表明阿尔茨海默病可能是由微生物引起的。淀粉样蛋白可能在大脑中充当一种抗菌肽，这是一个有趣的概念，得到了开创性实验证据的支持。横断面研究发现，与介导炎症相关的大肠埃希氏菌和志贺氏菌在阿尔茨海默病患者的粪便样本中比健康人的样本中增加，详见表4。在认知障碍和脑淀粉样变性患者中，促感染性大肠埃希菌和志贺氏菌数量的增加和抗感染性大肠杆菌数量的减少可能与外周感染状态有关，提示微生物群失调与全身性炎症之间存在联系，后者可能引发或加剧阿尔茨海默病患者大脑中发生的神经退化。
表4.肠道菌群在阿尔茨海默病中的作用
系统性和外周危险因素可加重脑卒中和脑损伤局部的病理生理反应，包括神经炎症。横断面研究发现：与健康、无症状对照个体相比，脑卒中患者的肠道菌群失调，详见表5。在动物模型中，脑缺血与肠道菌群失调、胃肠运动和屏障通透性的有关。此外，将脑卒中模型小鼠的粪便菌群移植到无菌小鼠中，或将脑卒中患者的粪便菌群移植到抗生素治疗的小鼠体内，会加重缺血引起的脑损伤体积和相关功能缺陷。在小鼠中，缺血损伤前使用广谱抗生素与预后明显恶化相关。抗生素诱导的肠道菌群失调还导致炎症性 IL-17 γδ T 细胞的转运减少和 IL-17 相关的趋化因子表达减少。因此，肠道菌群可能是通过调节肠道T细胞向大脑的运输而影响脑卒中后神经炎症的程度。在脑缺血再灌注损伤动物模型中，丁酸梭菌具有神经保护作用。
人们对肠道菌群影响颅脑创伤预后的因素也越来越感兴趣。颅脑创伤后肠道菌群失调，而丁酸梭菌被证明具有神经保护作用。一些研究将重点放在开发富含益生元或益生菌的饮食，以对抗一些与颅脑创伤相关的共病，但还需要更多的临床试验来研究这些干预措施的治疗潜力。
表5.肠道菌群在脑卒中/脑损伤中的作用
癫痫、肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿氏舞蹈症
与其他疾病相比，与癫痫、肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿病相关的微生物群证据要少得多。但是，该领域的研究人员和临床医生也逐步关注肠道菌群在这些疾病中的潜在作用。
表6.肠道菌群在癫痫、肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿氏舞蹈症中的作用
阅读体会
大量的基础研究表明，肠道菌群对大脑的正常发育和功能维持非常重要。临床试验和动物研究也表明，肠道菌群与神经紊乱有关。但是，现在还处于非常早期的阶段，需要谨慎对待这些数据，以免过度解读。因此，要想了解微生物-肠道-脑轴参与神经紊乱背后的复杂过程，需要进行更多控制和设计良好的研究。