浙江大学邵逸夫医院范顺武教授：骨肉瘤中不同的外泌体miRNA和mRNA表达谱或可预测其对化疗反应的敏感性

骨肉瘤（OS）是最常见的骨质恶性肿瘤之一，主要影响年轻人。目前的治疗是通过化疗联合临床手术抑制肿瘤生长和转移，而5年生存率仍然很差。然而，化疗耐药和复发是OS面临的两个主要挑战。在切除后化疗时评估肿瘤坏死被认为是OS中重要的预后指标。不幸的是，几乎30％的患者对化学治疗剂具有抗性。化疗不能治愈转移性疾病可能是OS进展的原因。最近有研究证明，肿瘤坏死≥90％的患者（良好的反应）将具有类似于术前方案的更有利的预后。然而，<90％的肿瘤坏死（反应不良）的患者将具有更高的复发风险和较差的结果。因此，在初步诊断时，很难确定可能对化学疗法反应不良的患者。需要可靠的生物标志物来诊断反应不良的患者，并跟踪骨肉瘤的恶化进展。

骨肉瘤（OS）治疗的主要挑战是选择最有效的化疗药物给个体患者，而无效化疗的施用增加了死亡率并降低了患者的生活质量。这迫切需要评估每个患者对每种化学治疗剂的反应效果。来自浙江大学邵逸夫医院的范顺武教授课题组研究了具有差异化疗反应的OS患者的血清外泌体miRNA和mRNA。与治疗反应良好的OS患者相比，12个miRNAs上调，18个miRNA受到显著调控，差异有统计学意义（p <0.05）。此外，在OS治疗反应不佳的患者中，miR-124、miR133a、miR-199a-3p和miR-385被验证显著降低。 同时miR-135b、miR-148a、miR-27a和miR-9在血清外泌体中显著过度表达。DIANA-mirPath的生物信息学分析表明，癌症中的蛋白多糖、癌症中的途径、癌症中的转录失调、PI3K-Akt信号通路、Ras信号通路、泛素介导的蛋白水解、癌症中的胆碱代谢是最突出的途径，这或与治疗反应不佳有关系。包括Annexin2、Smad2、甲硫基腺苷磷酸化酶（MTAP）、Cdc42相互作用蛋白4（CIP4）、色素上皮衍生因子（PEDF），含WW结构域的氧化还原酶（WWOX）、细胞分裂周期5样（Cdc5L ）、P27在内的mRNA在具有不同化疗反应的OS患者的外泌体中差异表达。这些数据表明，外泌体RNA分子是不同化疗敏感性的骨肉瘤的可靠生物标志物。

图1：具有不同化疗反应的骨肉瘤患者外泌体差异miRNA表达谱的热图。网格的每个条目指的是外泌体miRNA对于U6的相对值（log2）。

图2：主成分分析。基于miRNA分布，对所有样本中的疾病表型（健康、良好的化疗反应和不好的化疗反应）进行了主成分分析。可以看出Poor response组与另外两组有明显差异。

总之，该研究揭示了存在于OS患者血液外泌体中的大量miRNA和mRNA。这些RNA分子在OS患者的外泌体中差异表达，并且血清中的外泌体miRNA被评估为用于对骨肉瘤的差异化疗反应的可靠的诊断生物标志物。这些结果提供了这些生物标志物对OS化疗的诊断和评估的潜在价值的证据，并提出了对骨肉瘤的化学治疗反应差的外泌体RNA丰度的调节异常。

参考文献：Xu, J. F., et al. (2017). "Exosomes containing differential expression of microRNA and mRNA in osteosarcoma that can predict response to chemotherapy." Oncotarget.

相关研究推荐：

关于骨肉瘤外泌体研究从小编的数据库里检索到了一下这10篇文献，关注这一块的可以看看：

  • Baglio, S. R., et al. (2017). "Blocking tumor-educated MSC paracrine activity halts osteosarcoma progression." Clin Cancer Res.

  • Endo-Munoz, L., et al. (2015). "Progression of Osteosarcoma from a Non-Metastatic to a Metastatic Phenotype Is Causally Associated with Activation of an Autocrine and Paracrine uPA Axis." PLoS One 10(8): e0133592.

  • Fujiwara, T., et al. (2017). "Clinical significance of circulating miR-25-3p as a novel diagnostic and prognostic biomarker in osteosarcoma." Oncotarget.

  • Garimella, R., et al. (2017). "Vitamin D Impacts the Expression of Runx2 Target Genes and Modulates Inflammation, Oxidative Stress and Membrane Vesicle Biogenesis Gene Networks in 143B Osteosarcoma Cells." Int J Mol Sci 18(3).

  • Jerez, S., et al. (2016). "Proteomic Analysis of Exosomes and Exosome-Free Conditioned Media Derived from Human Osteosarcoma Cell Lines Reveal Differential Secretion of Proteins Related to Biological Functions and Tumor Progression." J Cell Biochem.

  • Macklin, R., et al. (2016). "Extracellular vesicles secreted by highly metastatic clonal variants of osteosarcoma preferentially localize to the lungs and induce metastatic behaviour in poorly metastatic clones." Oncotarget.

  • Mu, X., et al. (2016). "Notch Signaling Mediates Skeletal Muscle Atrophy in Cancer Cachexia Caused by Osteosarcoma." Sarcoma 2016: 3758162.

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  • Torreggiani, E., et al. (2016). "Multimodal transfer of MDR by exosomes in human osteosarcoma." Int J Oncol.

  • Vallabhaneni, K. C., et al. (2016). "Mesenchymal Stem/Stromal Cells under Stress Increase Osteosarcoma Migration and Apoptosis Resistance via Extracellular Vesicle Mediated Communication." PLoS One 11(11): e0166027.

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