Nat Cell Biol | 外泌体通过传递活性氧帮助神经修复再生
The better we understand what is going on in the body, the easier it will be to develop strategies.
– Professor Simone Di Giovanni
Chair in Restorative Neuroscience, Department of Medicine
一项由伦敦帝国理工学院领导的最新研究表明，氧自由基在治疗脊髓损伤中发挥重要作用。
细胞衰老、癌症、帕金森病和阿尔茨海默氏症——这些疾病通常与氧自由基有关。然而，一项新的研究表明，这些分子似乎在机体内扮演更积极的角色。就脊髓损伤而言，它们对愈合过程作出重大贡献。
周围神经系统（PNS）具有在损伤后修复神经元的内在能力。相反，中枢神经系统（CNS）在损伤后再生能力较差，并且需要合理的方法来增强有关轴突断开的CNS损伤的修复。急性中枢神经系统损伤后的轴突再生可以通过先前的外周病变来加强，称为“调节性病变范式”。在其他损伤，包括脑或心脏缺血中，观察到类似的调节作用，并且在分子机制上不能很好地理解。尽管活性氧（ROS）在组织损伤和神经退行性病变中发挥了重要作用，但最近有研究指出ROS介导的氧化还原信号传导的NADPH氧化酶（NOXs）参与了组织修复。
由帝国理工学院医学系Simone Di Giovanni教授领导的国际研究小组最近发表在Nature Cell Biology上的研究结果描述了神经细胞是如何特异性靶向一种形成氧自由基的酶的。产生的自由基进而启动细胞再生的过程。中枢神经系统损伤后的炎症和活性氧（ROS）产生被认为增强了组织损伤并妨碍了神经元再生。有证据表明NADPH2氧化酶通过细胞外囊泡从巨噬细胞递送至受损神经元，促进ROS信号传导和轴突恢复。
CX3CR1-NOX2-ROS-PTEN-p-Akt信号通路模式图
膜相关蛋白的递送可以通过细胞之间的细胞外囊泡（EV）的转移而发生。细胞从质膜释放EVs或从多泡内体释放外泌体。EVs通过提供功能活跃的生物分子影响靶细胞，并在神经细胞通讯以及组织可塑性和修复中发挥作用。为了探索EVs在NOX2向神经元转移中的作用，Hervera等人从脂多糖刺激的BMDM的条件培养基分离EV。作者称这种分离物为“exosomes”，当考虑到沉淀物除了其他蛋白质和脂质复合物之外还包括所有类型的EVs时，这可能有些过于简化。然而，在常见的EV标记物中，与其活性相关的所有NOX2亚基都存在于该部分中，并且免疫电子显微镜术显示在携带CD63的约100nm的囊泡中存在NOX2亚基p22phox。此外，分离的EV组分能够产生超氧化物并且当加入到分离的DRG中时具有促进神经突生长的活性，当EV组分来自NOX2缺陷型BMDM时，该活性丧失。因此，外泌体样EVs将NOX2从激活的巨噬细胞传递给受损的神经元以赋予ROS生成，从而介导轴突生长。
总之，Hervera等人鉴定了旁分泌ROS信号作为感觉轴突再生中的关键参与者，并提供了对调节性病变的促再生效应的机理认识。然而，为什么受伤的神经元花费能量在NOX2的输入和逆行输送上而不是上调其表达？通过EV的炎症依赖性递送NOX酶，赋予受损靶细胞的ROS信号传导，可以提供除轴突再生之外的机制，其可用于炎症和组织修复中的塑性过程。
感觉神经再生中的ROS信号
受伤的神经招募巨噬细胞，后者释放含有产生ROS的NOX2复合物的EV。NOX2在损伤部位内化并在胞内体中逆行转运。NOX2-ROS信号传导介导PTEN的氧化、增加pAkt水平，驱动损伤后的轴突生长。MT, microtubule.
“对神经损伤的限制氧自由基产生的治疗实际上可能是有害的，”Di Giovanni教授解释说。“必须考虑确切的时间和正确的剂量。”
目前还不清楚是否有更多的氧自由基可以改善愈合过程。
在该研究中，科学家们观察了身体自身的免疫细胞——所谓的“巨噬细胞”——在损伤后将一种叫做NOX2的酶分泌到组织中，“然后NOX2被受伤的神经细胞轴突摄取，以小囊泡运送到细胞体内，”Di Giovanni教授说。
“它通过氧化许多蛋白质来产生氧自由基，它们刺激细胞体内的信号通路，促进轴突再生和细胞突的生长。”
涉及神经或脊髓损伤的复杂分子和细胞过程尚未完全了解。然而，该研究解决了其中一个难题。脊髓损伤往往与终身瘫痪有关；一旦神经纤维切断，它们不再传递任何脑信号给腿或手臂的肌肉。目前没有可以修复神经纤维的疗法。“我们越了解身体发生了什么，制定策略就越容易，”Di Giovanni教授说。
该研究还提示重新审视现有研究：“迄今为止，我们将氧自由基与神经和脊髓损伤联系起来，”Di Giovanni教授说。“这些分子无法控制地与蛋白质和DNA发生化学反应，破坏细胞膜和遗传物质，然而，现在我们必须将积极的任务归功于它们。”
除了这些发现之外，最近还有迹象表明，这些分子尤其在海马体-大脑记忆中心的神经细胞生长中发挥作用。同样，它们似乎参与了斑马鱼伤口愈合中的细胞信号传导途径。在未来的研究中，Di Giovanni希望探索当NOX2增加氧自由基产生时会发生什么。
参考文献：
1. Hervera, A., et al. (2018). "Reactive oxygen species regulate axonal regeneration through the release of exosomal NADPH oxidase 2 complexes into injured axons." Nat Cell Biol 20(3): 307-319.
2. Krämer-Albers, E.-M. (2018). "Exosomes deliver ROS for regeneration." Nat Cell Biol 20(3): 225-226.
3. https://www.imperial.ac.uk/news/184807/oxygen-free-radicals-essential-healing-damaged/
编辑：土豆
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