失语的“中国大病”：AI药研如何带乙肝患者走出沉默
“0号病人”的故事，是中以海德造福中国乙肝患者的开篇，也传出了世界级水平AI药研技术落地的声音。
9月8日，张攀（化名）拿到最新的检测单，有些不敢相信自己的眼睛——半年时间的治疗，HBsAg（乙肝表面抗原，又称“s抗原”）从1501降低至52 IU/ml，继续治疗下去，s抗原清除、乙肝功能性治愈在即。这是20多年来第一缕照进张攀生命暗角的希望之光。而这张检测单的背后，是中以海德人工智能药物研发股份有限公司（下称“中以海德”）在乙肝治疗领域的一次全新的技术突破。
“哑病”沉默的20年
张攀的故事，是他20年沉默的乙肝病史。
2000年，张攀20岁，在一次体检中被查出患有乙肝小三阳，这对于正值青春时光，刚刚从湖北恩施的一个小山村走进大学象牙塔的张攀来说，无疑是是晴天霹雳。
得知病情后，原本性格外向的张攀一度陷入抑郁情绪，逃避走进热闹的人群，“不知道跟谁倾诉，甚至一开始没敢告诉父母，二老都是农民，怕解释不清楚让他们担心，不敢回老家。”他说到，“真挺痛苦的，心理和身体状况都发生了一些不好的变化，后来还主动跟女朋友提了分手，我当时感觉自己的整个学习、生活都'脱轨’了。” 由于家庭不富裕，张攀在大学求学期间依靠课余做家教兼职赚取生活费，为了赚出更多药费，后来不得不逃课。
干扰素的治疗带来了副作用，张攀常常发热，身体疲倦。而据他向医生了解，核苷类药物只能控制病毒复制，对于乙肝表面抗原的抑制毫无作用。“也就是说，乙肝不能治愈、只能控制，再加上副作用，我感到太无力了。”张攀如今回想起患病初期的心情，依然眉头紧锁。
今年刚满41岁的张攀头发已白了一半，“用'走遍全国寻药’形容我当时迫切希望治愈的心情也不为过，我甚至尝试过各种稀奇古怪的所谓'民间偏方’。”他苦笑到，摇了摇头，眼尾的皱纹更加明显了。
2003年，初入社会求职的张攀遇到了又一沉重打击，经过竞争激烈的笔试、面试，张攀终于走到心仪用人单位的最后一关——体检，却因乙肝检测指标拒之门外。他还记得那个冬天，他站在那家用人单位的办公楼下，躲在角落，在寒风中抽了一整盒烟，天色如同心情一样灰暗。
因为治愈无望，张攀干脆放弃治疗，他不再频繁地进出医院，不再检测乙肝指标，如影随形却又甩不掉的疾病，成了他不愿触碰、不想提及的暗角。 在张攀看来，从学业、婚恋到求职……乙肝影响了他个人生活的方方面面。
为了维护乙肝表面抗原携带者入学、就业权利，保护乙肝表面抗原携带者隐私权，人力资源和社会保障部、教育部、原卫生部2010年2月联合下发《关于进一步规范入学和就业体检项目维护乙肝表面抗原携带者入学和就业权利的通知》，要求取消入学、就业体检中的乙肝检测项目。
尽管如此，部分有乙肝检查入职要求的公司和职业，张攀还是不能去。笼罩在乙肝患者头顶的阴霾也未散去，为了将病毒传递给下一代的风险降到最低，结婚7年的张攀至今仍未生育。
中国一度是乙肝大国，国家卫生计生委2013年公布的数据，全球3.5亿乙肝病毒携带者中有近1亿中国人，全球每年大约70万病毒性肝炎相关死亡人群中我国占近半。柳叶刀一篇题为《乙肝在中国》的文章写到，在全球肝硬化和肝癌患者中，由乙肝引起的约占30%至45%，中国的这两个比例更是高达60%和80%。
普遍存在的乙肝隐性歧视，和患者沉默之下的病耻感，显然不是一条政策禁令就能消除的。要彻底解决“哑”病忌医的社会化难题，除了需要在大众中普及乙肝传播途径等病理学知识，乙肝功能性治愈的医学技术突破迫在眉睫。
但乙肝在国外却是罕见病，也不是医药研发的重点，因此对于乙肝目前尚无能够将其完全功能性治愈的药物。正因为此，中以海德把功能性治愈乙肝作为首期药物研发目标。
“0号病人”试药出奇效
2021年2月2日，网上一篇关于中以海德乙肝创新药研发的报道引起了张攀的注意，“中以海德旗下的四款乙肝项目创新药物已完成药物生物学验证”，“中以海德的实践给业内创新药物研发带来新的启发，或将重新定义'药物发现’”。这些文字不断敲击着张攀的神经，让他冥冥中预感到一丝转机。
也是在这一天，中以海德举行了公司成立一周年的庆祝活动，活动上，中以海德宣布将携手北京清华长庚医院副院长魏来教授团队、泰格医药围绕上述四款药物的临床研究启动真实世界研究。
张攀这次决定试一试。当周，他联系到中以海德，成为了中以海德真实世界研究的第一位勇敢试药的病人。由于张攀的试验是在中以海德正式向市场推出AI指导乙肝治疗服务之前，并且在前期研发过程中贡献了真实世界的数据，他又被中以海德研究人员称为“0号病人”。
“0号病人”与中以海德研究人员沟通
中以海德已有数款药物通过了生物学验证，根据现有的体外实验的数据，小鼠在给药4周后，乙肝表面抗原最高可下降2.9 log IU/ ml。张攀试用的药物为HD037和HD117。
实际上，在试药前期，张攀服用了药物HD037后，效果不明显。中以海德首席科学家李瑛颖为张攀的用药提供了全程指导与跟踪研究，根据她的回忆，将第一阶段HD037的试错数据输入AI系统后，结合张攀的基因数据、生化指标与药效数据进行了分析，发现了一些线索。
“于是在第二阶段，推荐病人服用第二款药HD117，乙肝表面抗原下降趋势非常明显，3个月的时间，从1501 IU/ ml下降到1135 IU/ ml。重新将数据输入后，对AI进行训练，分析得出了新的匹配方案——推荐HD037、HD017药物组合，药效明显优于这两者的单独用药，2个月从1135 IU/ ml下降到52 IU/ ml。” 李瑛颖说到，她将这一临床验证过程称为“数据反哺与自我迭代”。
“20年了，中以海德药物的'奇效’让我重燃了治愈的希望！” 张攀感叹，“患病初期，我服用过核苷类似物、干扰素，根本无法看到改善。”
为了使得这一技术更快地造福患者，中以海德正在积极推进与医院的合作。７月28日，中以海德向市场推出 “火箭康复计划”，正式走出实验室向全社会开放。
据中以海德介绍，AI系统“Dr.未来”可以7×24小时地学习，结合患者个人生物学特征提供个性化、更敏感的治疗方案，患者乙肝表面抗原阳性有望48周逆转。已经通过AI、大数据发现的数款药物与核苷类药物一起服用，会有临床功能性治愈的可能。
火箭康复计划的服务形式分两部分，一是“数智”方案，AI系统将根据个人的全方位的信息计算出一个数字化的康复建议，二是针对于乙肝患者的“哑”病尴尬，提供诊疗服务，包括“小甘”助理代诊、陪诊、药物配送等，也将保护患者隐私。
2021年7月28日，中以海德“火箭康复计划”服务正式发布
集结“最强大脑”走进 “无人区”
中以海德的这一硬核技术从何而来？是何原理？
“2019年底，我在希伯来大学访学期间，与诺贝尔化学奖获得者Roger Kornberg，万科集团创始人王石，共同创立了中以海德，采取了'科学家+投资家+企业家’'三家’合'一家’的模式，深入没有特效药的中国乙肝大病领域，勇闯'无人区’。”10月14日，中以海德创始人陈明键在首届中国（苏州）太湖医药创新大会上，发表以“在耶路撒冷寻找攻克乙肝秘方——中以海德数智医疗的探索”为主题的演讲，向外界披露了中以海德药物研发的最新成果。
中以海德创始人陈明键
陈明键表示：“传统的药物研发是从一个靶点出发的单线条药研逻辑，但对于病患而言，个体的DNA数据信息不同，生理机能不同，单靶点药物的疗效也会有很大差异。攻克乙肝，药物是其中的一环，个性化的治疗方案尤其更值得研究，这就要借鉴中国几千年的中医理论，因人施药。”
如何根据病患个体的不同生理数据打造个性化的康复方案？中以海德开创“数智”化药研三大革命性工作：一是建立“中以联合智库”，将不乏诺贝尔奖得主的以色列科学家的“最强大脑”与中国科学家的勤奋结合，构建全球基层创新模式。以美国生物化学家、诺贝尔化学奖获得者Roger Kornberg，贝勒医学院教授Erez Lieberman-Aiden、以色列理工学院化学工程系教授Avi Schroeder为代表的犹太科学家是中以海德AI系统“Dr.未来”建设的主要贡献者。
中以海德创始人Roger Kornberg、王石、陈明键及全球顶尖科学家
二是在医药研发领域的人工智能革命，利用AI算法避开单一靶点的不确定性，从药物和药效上建立连接关系，结合生物信息学、病人检测数据，依托AI、量子计算快速、准确的找到有效药；三是真实世界研究，采取异于传统临床研究的药效验证步骤和机制。
整个药研过程中的药物发现、真实世界数据分析，AI都发挥了巨大作用。具体来讲，中以海德AI药物发现的底层逻辑是NLP（natural language processing，自然语言处理）逻辑。通过AI基于NLP的学习，从市面上多达上万种药物的药物库中，基于所有的上市安全性药物的组合，把它和人类的基因靶点共同建立了一个多维的AI网络，找到47个跟乙肝最相关的基因，最终寻找到与这47个基因都有非常强烈相关性的已有药物。通过这一方法，中以海德已经寻找到几十款药物，不仅是单药，也包括药物组合。
“AI赋能'老药新用’是新冠肺炎的防治过程给我们带来的新思路。”李瑛颖表示。在她看来，新冠肺炎病毒和乙肝病毒的感染过程有相似之处，在不同的感染阶段需要不同的药物。“第一次听说'老药新用’，是通过新冠疫情期间的新闻报道，这也帮助我对中以海德的药物原理有了一定了解。”张攀表示。就在最近的美东时间10月1日，老牌制药巨头公司默沙东率先传来好消息：MK-4482 II期临床数据治疗效果显著，新冠口服药中期试验结果显示，能够降低50%住院或死亡风险 。
李瑛颖表示：“通过FDA（美国食品药品监督管理局）已批准的数千种药物的回顾性数据，我们发现批准适应症并非都是它最适合的，那么我们要做的就是把这些药物对应上能获得更优药效的适应症。” 从不同基因靶点出发，结合多维度人体指标，高达万级特征的人体建模，6万个疾病模型，13万种药物组合，12万个基因数据……中以海德云上的数据库量级已达千万级。
随后的动物实验中，中以海德投入了上千万的费用，为保证数据质量，实验持续了214天，而一般药厂的平均动物试验时间为两个月。药物在实验中显示出了非常明显的对于乙肝表面抗原的抑制和消除作用。
中以海德在2019年至2020年这两年的111万乙肝病人库的654万条数据中，进行真实世界回顾性的分析，覆盖31个省份，304家医院。服用首期中以海德“老药新用”药物的人数为24万人，在此人群中，中以海德发现的3个治疗方案的HBsAg下降/转阴率高达95.7%，相对于干扰素平均20%的数据，非常令人惊艳。
自2020年4月，中以海德搭建起自主知识产权的AI“雷霆系统”。同年9月加入量子计算元素，与腾讯量子实验室合作运用人工智能自动生成全新化合物，5个小分子表现出纳摩尔级别的靶点亲和力与良好的生物相容性。到如今“0号病人”已有望获得功能性治愈，中以海德无人区闯关势如破竹。
“肝脑涂地，攻克乙肝”
公司成立伊始，就确立了“肝脑涂地，攻克乙肝”的目标。
其药研逻辑和进展，可以说是“从0到1”、“前无古人”， 不管是用AI技术“以终为始”提高药物研发效率，还是为病人打造个性化的康复方案，中以海德的“数智医疗”发展道路与传统药厂迥异，充满了“颠覆式”的创新因子。
这种创新基因与创始人陈明键密不可分。陈明键同时是国内Bio-tech（生物医药）投行——东方高圣的创始人，深耕医药投资并购领域多年，经历了国内医药从仿制药一穷二白到现在创新药百花齐放的二十多年，真正见证了创新的力量。
“中以海德创立的初心就是用人工'数智’化解决方案来造福中国近1亿乙肝患者、携带者，希望用'数智’科技帮助他们走上康复之路，为攻克乙肝这个'中国特色大病’尽一份企业之力。” 中以海德董事长仇思念表示，“作为创新药物研发的探索者，我们始终抱着严谨、科学的态度。乙肝患者有上亿人，我们如果能够治愈乙肝，这是能够载入世界医疗史册的事件，我们希望可以把这件事情做到极致。”
开创性的标志将不止于这些。中以海德已成为国内医疗“数智”化的引领者，其“数智”化乙肝治愈方案就是基于AI智能大数据的且在回顾性分析中证实有效性的“数智”治疗方案。2017年9月，PEAR Therapeutics` reSET® 成为美国FDA批准的第一款可以用于治疗任何疾病的数字化产品，数字化医疗是基于软件产品的且证实了治疗有效性的治疗方法。但在中国，相关政策审评领域还是空白，中以海德正积极与CDE（国家药品审评中心）进行沟通， 有望成为首个“数智”化医疗相关政策的推动者。