1.Extracellular Vesicle-Associated Proteins in Tissue Repair.
细胞外囊泡相关蛋白在组织修复中的作用。
[Trends Cell Biol] IF=16.041 PMID：33069512摘要：（干）细胞源性细胞外囊泡（EVs）的施用通过管理体内不同的炎症，增殖和重塑过程来促进组织修复。 尽管广泛观察到细胞外囊泡在伤口愈合和组织修复中的生物学和治疗作用，但关于细胞外囊泡如何激活受体细胞以及哪种细胞外囊泡内容物负责后续功能作用的知识仍然有限。最近的研究表明蛋白质作为功能性细胞外囊泡的重要作用。在这里，我们提供了与EV相关的蛋白质如何促进组织修复过程的概述，并讨论了评估其对EV功能的贡献方面的当前挑战以及将基本知识转化为临床相关EV疗法的未来方向。2.Towards defining reference materials for measuring extracellular vesicle refractive index, epitope abundance, sizeand concentration.
定义用于测量细胞外囊泡折射率，表位丰度，大小和浓度的参考材料。
[J Extracell Vesicles] IF=14.976 PMID：33062218摘要：细胞外囊泡（EVs）的准确表征对于探索其诊断和治疗应用至关重要。随着细胞外囊泡研究领域的发展，用来表征它们的技术也随之发展。这些技术的标准化需要参考材料的开发。这项工作始于在英国伯明翰举行的ISEV 2017生物标志物研讨会，并在比利时根特举行的ISEV 2019标准化研讨会期间进行了进一步讨论，旨在阐明哪些参考材料是必需的，哪些参考材料目前可用于标准化常用分析平台。用于表征EV折射率，表位丰度，大小和浓度。由于其在细胞外囊泡研究人员中的广泛使用，因此本讨论特别关注了光学方法纳米颗粒跟踪分析和流式细胞仪。3.Platelet-derived microparticles enhance megakaryocyte differentiation and platelet generation via miR-1915-3p.
血小板源微粒通过miR-1915-3p增强巨核细胞分化和血小板生成。
[Nat Commun] IF=12.121 PMID：33009394摘要：血栓形成导致血小板活化和随后的降解；因此，需要从造血干/祖细胞（HSPC）补充血小板来维持循环血小板的生理水平。血小板衍生的微粒（PMP）是从活化的血小板释放的含蛋白质和RNA的囊泡。我们假设PMP携带的因素可能以积极的反馈方式影响HSPC血小板的产生。在这里，我们发现，在小鼠急性肝损伤期间，随着循环PMP的增加，骨髓中巨核细胞的密度增加，但没有血小板生成素（TPO）上调。在体外，PMP被HSPC内在化并带动它们走向巨核细胞命运。从机理上讲，miR-1915-3p（一种高度富含PMP的miRNA）被转运到靶细胞并抑制Rho GTPase家族成员B的表达水平，从而诱导巨核细胞生成。此外，将PMP直接注射到受辐照的小鼠中可增加巨核细胞和血小板的数量，而不会影响TPO水平。总之，我们的数据表明PMP在促进巨核细胞分化和血小板产生中具有作用。4.Hybrid cellular membrane nanovesicles amplify macrophage immune responses against cancer recurrence and metastasis.
杂交细胞膜纳米囊泡可增强巨噬细胞对癌症复发和转移的免疫反应。
[Nat Commun] IF=12.121 PMID：32999291摘要：有效激活巨噬细胞以抗癌是有希望的，但具有挑战性。特别是，癌细胞表达CD47，一种“不要吃我”的信号，它与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）相互作用，以防止吞噬作用。而且，癌细胞分泌刺激因子，其将与肿瘤相关的巨噬细胞从抗肿瘤M1表型极化为致瘤性M2表型。在这里，我们报道杂交细胞膜纳米囊泡（称为hNVs）显示出SIRPα变异体，对CD47的亲和力显着增加，并且包含M2-to-M1复极化信号，可以使这两种机制失效。hNVs阻断CD47-SIRPα信号轴，同时在肿瘤微环境中促进M2至M1复极化，从而显着防止恶性黑色素瘤模型的局部复发和远处转移。此外，通过加载干扰素基因（STING）激动剂刺激剂，hNV在免疫原性差的三阴性乳腺癌模型中导致有效的肿瘤抑制。hNV安全，稳定，可装载药物并且适合于基因编辑。这些特性，再加上源细胞继承的功能，使hNV成为一种有吸引力的免疫疗法。5.Increased small extracellular vesicle secretion after chemotherapy via upregulation of cholesterol metabolismin acute myeloid leukaemia.
急性髓性白血病中胆固醇代谢上调导致化疗后小细胞外囊泡分泌增加。
[J Extracell Vesicles] PMID：32944189摘要：大多数急性髓细胞性白血病（AML）患者在化疗后都会经历疾病复发，这在很大程度上是由于耐药性的发展。众所周知，小细胞外囊泡（sEVs）通过递送抗凋亡蛋白和赋予受体细胞抗性的基因，在白血病的耐药性中发挥重要作用。诊断时AML患者血浆中sEV水平升高，化疗后完全缓解时sEV水平仍然升高。AML中增强sEV分泌的机制尚不清楚。我们推测AML母细胞合成胆固醇可能与sEV分泌增加有关。在培养的AML细胞或非恶性细胞中使用经阿糖胞苷或地西他滨处理，胆固醇和HMGCR（3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶）（胆固醇合成甲羟戊酸途径中的限速酶）的细胞内水平显着增加。同时，这些细胞产生的sEVs水平也增加了。使用HMGCR抑制剂，辛伐他汀或靶向HMGCR的siRNA进行治疗可阻止AML细胞中化疗诱导的sEV分泌增强。sEV携带HMGCR，化学疗法可提高sEV中的HMGCR水平。HMGCR+ sEVs上调细胞内胆固醇并促进AML细胞增殖。HMGCR的药理学障碍已成为一种潜在的未来治疗选择，可用于破坏sEV信号，从而改善AML中胆固醇驱动的化学耐药性。6.Human ESC-sEVs alleviate age-related bone loss by rejuvenating senescent bone marrow-derived mesenchymal stem cells.
人类ESC-sEV通过使衰老的骨髓间充质干细胞恢复活力来缓解与年龄有关的骨质丢失。
[JExtracell Vesicles] PMID：32944188摘要：组织驻留的干细胞衰老导致干细胞衰竭，这是生理和病理学衰老的主要原因。临床前研究已经报道了干细胞来源的细胞外囊泡（SC-EVs）具有治疗多种疾病的潜力。然而，SC-EVs是否可以使衰老的组织干细胞恢复活力以预防与年龄有关的疾病仍然是未知的。在这里，我们显示人类胚胎干细胞源性小细胞外囊泡（hESC-sEVs）的长期应用可挽救衰老的骨髓间充质干细胞（BM-MSC）的功能，并防止衰老小鼠的年龄相关的骨质流失。转录组分析显示，hESC-sEVs处理上调了BM-MSC中抗衰老，干细胞增殖和成骨分化相关基因的表达。此外，液相色谱-串联质谱（LC-MS / MS）分析鉴定了hESC-sEV中封装的4122种蛋白质。生物信息学分析预测，hESCs-sEVs中的蛋白质成分以协同方式发挥功能，从而诱导多种经典信号通路的激活，包括Wnt，Sirtuin，AMPK，PTEN信号传导，从而导致BM-MSCs中抗衰老基因的上调。然后恢复衰老的BM-MSCs功能。总的来说，我们的发现揭示了hESC-sEVs在逆转BM-MSC衰老和与年龄有关的成骨功能障碍中的作用，从而防止了与年龄有关的骨质流失。由于hESC-sEVs可以减轻组织驻留干细胞的衰老，因此它们可能是与年龄有关的疾病的有希望的治疗候选物。7.LOXL4 Fosters an Immunosuppressive Microenvironment During Hepatocarcinogenesis.
LOXL4促进肝癌发生过程中的免疫抑制性微环境。
[Hepatology] IF=14.679 PMID：33068461摘要：Lysyl oxidase-like 4（LOXL4）是一种胺氧化酶，主要参与细胞外基质重塑，并在肝细胞癌组织中高度表达，但其在介导肝癌发生中的功能作用了解甚少。因此，我们旨在研究LOXL4在肝癌发生中的作用。在这里，我们证明，在肝癌的发生过程中，伴随喂食胆碱缺乏，（CDAA）饮食的小鼠肝LOXL4表达增加。LOXL4由赘生性细胞分泌，并主要通过外泌体内化作用定位在肝巨噬细胞内。补充LOXL4对肿瘤细胞的影响最小。巨噬细胞在体外暴露于LOXL4会激活免疫抑制表型并激活PD-L1表达，从而进一步抑制CD8 + T细胞的功能。注射LOXL4可促进巨噬细胞向肝脏的浸润并加速肿瘤的生长，而过继性T细胞转移或PD-L1中和作用则进一步消除了这一作用。无标记蛋白质组学分析显示，LOXL4对巨噬细胞的免疫抑制功能主要依赖于IFN介导的STATs依赖性PD-L1活化。巨噬细胞上的过氧化氢清除或铜螯合消除了LOXL4干扰素介导的PD-L1呈递。在人类肝癌组织中，CD68 +细胞中LOXL4的表达与PD-L1水平呈正相关。CD68 +细胞中LOXL4的高表达和肿瘤组织中CD8A的低表达可共同预测HCC患者的不良生存。LOXL4促进肿瘤细胞的免疫逃逸并导致肝癌发生。我们的研究揭示了LOXL4在肝癌发生过程中促进免疫抑制微环境中的作用。8.Oncolytic HSV therapy modulates vesicular trafficking inducing cisplatin sensitivity and anti-tumor immunity.
溶瘤性HSV治疗可调节囊泡运输，诱导顺铂敏感性和抗肿瘤免疫力。
[Clin CancerRes] IF=10.107 PMID：33087329摘要：在这里，我们研究了溶瘤性HSV（oHSV）治疗对铂耐药性卵巢癌（OC）的顺铂敏感性的影响，以及该组合对免疫疗法的影响。在对铂类耐药的人和小鼠OC腹膜转移小鼠模型（n = 9-10 /组）中评估了该组合的治疗效果。RNA测序和来自治疗小鼠的脾细胞的流式细胞术被用于检查抗肿瘤免疫应答的作用（n = 3/组）。抗PD-1抗体分析以评估其对体内检查点抑制的影响。GO通路分析揭示了感染细胞中细胞外囊泡（EV）相关通路的破坏（FDR = 2.97E-57）。从机理上讲，我们确定了与顺铂外排有关的EV相关转运蛋白的表达降低。顺铂保留的增加导致顺铂-DNA加合物的增加，从而导致微核以及随后的cGAS-STING途径的激活以及先天免疫细胞的显着激活，并转化为抗肿瘤免疫力和功效的增加。在带有铂抗性OC的小鼠中，我们还观察到了PD-L1在肿瘤细胞上的反馈诱导作用，这使联合治疗的小鼠对抗PD-1免疫检查点疗法敏感。据我们所知，这是第一个显示HSV诱导顺铂在感染细胞中保留的研究报道。然后，细胞中受损DNA作为微核被排出的数量增加，这导致了炎症反应的诱导和抗肿瘤免疫的激活。联合疗法还创造了使肿瘤对免疫检查点疗法敏感的环境。9.PPARα Inhibition Overcomes Tumor-Derived Exosomal Lipid-Induced Dendritic Cell Dysfunction.
PPARα抑制克服了肿瘤衍生的脂质体诱导的树突状细胞功能障碍。
[Cell Rep] IF=8.109 PMID：33086073摘要：树突状细胞（DC）协调抗肿瘤免疫反应的启动，编程和调节。新兴证据表明，肿瘤微环境（TME）诱导免疫功能低下的肿瘤浸润DC（TIDC），其特征在于细胞内脂质含量增加和线粒体呼吸改变。然而，基本机制仍不清楚。在这里，我们报告携带脂肪酸的肿瘤来源的外泌体（TDEs）诱导免疫功能低下的DC，以促进免疫逃逸。从机制上讲，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α对TDE传递的脂肪酸有反应，导致过多的脂滴生物发生和增强的脂肪酸氧化（FAO），最终导致代谢向线粒体氧化磷酸化的转变，从而驱动DC免疫功能障碍。PPARα的遗传耗竭或药物抑制作用可有效减轻TDE诱导的基于DC的免疫功能障碍，并增强免疫疗法的功效。这项工作揭示了DC中TDE介导的免疫调节的作用，并揭示了PPARα位于DC代谢-免疫调节的中心，暗示了潜在的免疫治疗靶点。10.Photoreceptor protection by mesenchymal stem cell transplantation identifies exosomal MiR-21 as atherapeutic for retinal degeneration.
间充质干细胞移植对光感受器的保护将外泌体MiR-21鉴定为视网膜变性的治疗剂。
[Cell Death Differ] IF=10.717 PMID：33082517摘要：感光细胞凋亡被认为是视网膜变性的一种关键发病机制，其反作用代表了一种有希望的保护视觉功能的方法。近来，间充质干细胞移植（MSCT）已显示出治疗眼疾的巨大潜力，其中细胞外囊泡（EVs），特别是外泌体已成为有效的眼科治疗剂。但是，MSCT是否以及如何保护光感受器免受细胞凋亡的伤害仍然未知。在这里，我们发现在由N-甲基-N-亚硝基脲（MNU）诱导的小鼠光感受器丧失模型中，玻璃体内MSCT可以抵消光感受器凋亡并减轻视网膜形态和功能退化。有趣的是，GW4869预处理可阻断外泌体生成，从而抑制了MSCT的作用。此外，MSC衍生的外泌体移植（EXOT）有效抑制了MNU诱发的感光细胞损伤。值得注意的是，MSCT和EXOT对MNU诱导的视网膜变性的治疗效果是持久的，因为即使注射后1-2个月也仅检测到一次感光体保存和视网膜维持。更重要的是，使用由磷酸二酯酶6b基因的无义突变（Pde6bmut）引起的自然发生的视网膜变性模型，我们证实了MSCT和EXOT可以防止感光细胞的丢失并保护长期的视网膜功能。在破译有关潜在的外泌体介导的通讯治疗机制时，我们发现miR-21通过靶向程序性细胞死亡4（Pdcd4）来关键性地维持了抗MNU损伤的光受体活力，并从体内MSC衍生的外泌体转移以进行功能调节。此外，miR-21缺乏症加重了MNU驱动的视网膜损伤，并受到EXOT的限制。进一步的实验表明，miR-21介导EXOT对MNU诱导的感光细胞凋亡和视网膜功能障碍的治疗作用。这些发现揭示了基于MSCT的感光细胞保护的功效和机制，表明外泌体miR-21可作为视网膜变性的治疗剂。11.M2 macrophage-derived exosomal-miR-590-3p attenuates DSS-induced mucosal damage and promotes epithelial repair via the LATS1/YAP/β-catenin signalling axis.
M2巨噬细胞衍生的外泌体miR-590-3p通过LATS1 / YAP /β-catenin信号轴减轻DSS诱导的粘膜损伤并促进上皮修复。
[J Crohns Colitis ] IF=8.658 PMID：33075119摘要：M2表型巨噬细胞参与炎症的消退和肠道修复。外泌体正在成为粘膜微环境中细胞间通讯的重要介质。使用或不使用miR-590-3p转染M2巨噬细胞。分离并鉴定了来源于M2巨噬细胞的外泌体。在体外测试增殖和伤口愈合，并在各组之间进行比较。通过使用质粒转染，western印迹，免疫荧光和荧光素酶报告基因检测研究了涉及LATS1以及YAP和β-catenin信号转导的机制。在DSS诱导的小鼠结肠炎中检测到了外泌体的体内作用。首先，我们证明了M2巨噬细胞以外泌体依赖性方式促进结肠上皮细胞增殖。上皮YAP介导M2巨噬细胞衍生的外泌体（M2-exos）在上皮细胞增殖中的作用。此外，富含M2-exos的miR-590-3p可以从巨噬细胞转移到上皮细胞中，从而增强上皮细胞的增殖和伤口愈合。从机制上讲，miR-590-3p通过与LATS1的编码序列结合来抑制LATS1的表达，并随后激活YAP /β-catenin调节的转录过程，以改善上皮细胞伤口愈合的能力。MiR-590-3p还抑制诱导炎症的细胞因子，包括TNF-α，IL-1β和IL-6。更重要的是，与DSS诱发的结肠炎后，经M2-exo处理的小鼠相比，M2-exos中的miR-590-3p抑制导致小鼠更严重的粘膜损伤和结肠修复受损。M2巨噬细胞衍生的外泌体miR-590-3p通过靶向LATS1并随后激活YAP /β-catenin调控的转录，减少炎症信号并促进上皮再生，这可能为溃疡性结肠炎（UC）的临床治疗提供新的机会。
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