肠道细菌“左右”药物活性
▲三维高通量筛选显示，某些药物的有益效果可能是由于药物依赖的肠道微生物组成改变。
氟尿嘧啶是一种抗代谢药物，主要用于治疗癌症。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是结直肠癌的首选药物。结直肠癌是世界第三大癌症。5-FU及其前药（如卡培他滨）是尿嘧啶类似物，能够通过抑制胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）来阻碍核苷酸的合成，从而抑制细胞的分裂。尽管基于5-FU的化疗很常见，但是并没有一个固定的可接受剂量，并且不同个体间的药代动力学特征差异很大。结果，不良反应频繁发生（恶心、呕吐），并且反应率不佳（单药10%，联合用药50%）。5-FU疗效/毒性的个体差异由多种因素引起，包括TS、二氢嘧啶脱氢酶、亚甲基THF还原酶、胞苷脱氨酶的遗传多态性。然而，仅仅根据基因因素不能够解释不同大陆上对5-FU的耐受性不同，这提示，环境因素也可能是5-FU发挥作用的关键因素。
伦敦大学伯贝克学院的Timothy A. Scott等人确认了肠道菌群是否会影响药物疗效。肠道菌群在不同个体间差异较大。研究人员使用了两个易于遗传操作的基因模型——大肠埃希菌和秀丽线虫。利用这些模型，研究人员进行了三维高通量筛选，来揭示宿主-微生物-药物间的相互作用。结果发现，微生物能够增强或抑制氟尿嘧啶的效果，主要是通过药物间的代谢转化实现的，其中主要涉及到细菌的维生素B6、B9和核苷酸的代谢。此外，他们还发现，对细菌脱氧核苷酸池的干扰能够放大5-Fu诱导的细胞自噬和死亡，这主要是由核苷二磷酸激酶ndk-1所调节。
这些数据表明了微生物在调节氟尿嘧啶对宿主代谢影响的两面性，这导致了药效的不同。这些结果强调了对宿主肠道菌群调控的重要性，以确保宿主代谢健康和治疗疾病。
参考文献：Cell 2017;169:442-456
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