颅骨骨髓的免疫细胞保护大脑和脊髓

免疫系统对大脑来说亦敌亦友。一方面它保护大脑免受感染，帮助受伤组织愈合，但另一方面它也会导致自身免疫性疾病，并产生炎症，从而驱动神经退行性变。

圣路易斯华盛顿大学医学院官网6月3日消息

在小鼠中进行的两项新研究表明，免疫系统和大脑之间关系的双刃性可能归结于巡视脑膜(大脑和脊髓周围的组织)的免疫细胞的起源。在6月3日发表在《科学》（Science）杂志上的补充研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的两个研究团队出人意料地发现，脑膜中的许多免疫细胞来自颅骨骨髓，并通过特殊通道迁移到大脑，而不经过血液。

研究于2021年6月3日发表在《Science》（最新影响因子：41.846）杂志上

这些颅骨来源的免疫细胞是维和者，致力于维持健康的现状。来自血液中的其他免疫细胞似乎是麻烦制造者。它们带有遗传特征，表明它们可能促进自身免疫和炎症，并且随着衰老或在疾病或受伤的情况下变得更加丰富。综上所述，这些发现揭示了大脑和免疫系统之间联系的一个关键方面，可以让我们了解各种脑部疾病。

Alan A.和Edith L. Wolff杰出病理学和免疫学教授、BJC调查员Jonathan Kipnis博士说：“我们的知识几乎适用于所有神经疾病：神经冠状病毒病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、脑损伤等你能想到的。”Kipnis是其中一篇论文的资深作者，“我们知道免疫细胞与神经系统疾病有关，但它们是从哪里来的呢？我们发现有一种新的来源，以前没有描述过这些细胞。”

今年早些时候，Kipnis表明，驻扎在脑膜的免疫细胞密切关注大脑。作为这些新研究的一部分，Kipnis、Marco Colonna和病理学教授、另一篇论文的资深作者Robert Rock Belliveau ，独立发起了一些项目来寻找这些细胞的来源。Kipnis关注免疫系统的先天性分支，Colonna关注适应性分支。先天性免疫细胞负责炎症，有助于抵御感染和愈合损伤，但也可能损伤组织，导致阿尔茨海默病和帕金森病等退行性疾病。适应性免疫细胞能够特异性靶向病毒和肿瘤等不受欢迎的细胞，但也可能错误地定位于身体自身的健康组织，从而导致多发性硬化等自身免疫性疾病。

Jonathan Kipnis博士

Colonna 及其同事（共同第一作者 Simone Brioschi 、Wei-Le Wang 、Vincent Peng）追踪了B细胞的发育，B细胞在颅骨骨髓中产生并成熟。随着B细胞的成熟，必须教会它们区分来自身体的正常蛋白质和外来蛋白质，前者不构成威胁，后者是感染或疾病的信号，需要应答。对于注定要在中枢神经系统边界巡逻一生的B细胞来说，颅骨是进行这种教育的方便场所。

“颅骨骨髓中的B细胞与中枢神经系统接触，并受中枢神经系统的教育，”医学教授Colonna说，“如果它们被释放到血液中，就不会发生这种情况。因为它们直接与大脑接触，所以它们学会了对大脑蛋白质有耐受性。”

除了源自颅骨的耐受B细胞外，研究人员还发现了从血液进入脑膜的B细胞群。这些血液来源的B细胞没有被训练忽视正常的中枢神经系统蛋白。Colonna说，这些细胞中的一些可能会错误地将无害的中枢神经系统蛋白质识别为外来物，并产生针对它们的抗体。此外，这些血液来源的B细胞的数量随着年龄的增长而增加，这为为什么老年人的神经免疫疾病风险更高提供了线索。

与此同时，Kipnis的团队（共同第一作者Andrea Cugurra、Tornike Mamuladze、Justin Rustenhoven）正在寻找脑膜髓系细胞的来源，髓系细胞是一组先天免疫细胞。他们发现，髓细胞起源于颅骨和脊椎的骨髓，并通过骨的直接通道进入脑膜。

Kipnis和他的同事使用多发性硬化症和大脑及脊髓损伤的小鼠模型，发现髓样细胞在损伤或疾病的反应中涌入大脑和脊髓。大多数进入的细胞来自脑膜中的骨髓细胞。这些都偏向于调节和调节免疫反应。但是一些骨髓细胞来自血液，这些细胞更具炎症性，如果控制不当，会造成损害。

“了解这些细胞来自哪里以及它们的行为是理解神经-免疫相互作用基本机制的关键部分，因此我们可以为与炎症相关的神经疾病设计新的治疗方法，”Kipnis说，他也是神经外科、神经病学和神经科学的教授。“这些细胞在颅骨中的位置使它们相对容易接近，并为设计治疗方法来改变这些细胞的行为和治疗神经免疫疾病开辟了可能性。”

圣路易斯华盛顿大学医学院

参考文献

Source：Washington University School of Medicine in St. Louis

Studies reveal skull as unexpected source of brain immunity

Reference：

Andrea Cugurra, Tornike Mamuladze, Justin Rustenhoven, Taitea Dykstra, Giorgi Beroshvili, Zev J. Greenberg, Wendy Baker, Zach Papadopoulos, Antoine Drieu, Susan Blackburn, Mitsuhiro Kanamori, Simone Brioschi, Jasmin Herz, Laura G. Schuettpelz, Marco Colonna, Igor Smirnov, Jonathan Kipnis. Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma. Science, 2021; eabf7844 DOI: 10.1126/science.abf7844