Science：重大进展！我国科学家揭示肝脏ILC1细胞产生机制

在哺乳动物的发育过程中，造血的主要部位会发生变化。长期以来，骨髓（BM）造血一直被认为是成年时期成熟血细胞的主要来源，但是在某些情况下，其他成体器官中的骨髓外造血（extramedullary hematopoiesis）也可发生，当骨髓功能不全时，骨髓外造血的贡献尤为重要。特别地，成体肝脏环境仍与造血相兼容，并含有少量具有长期造血重建能力的造血干细胞（HSC）。

导致组织驻留淋巴细胞（包括肝脏1型先天淋巴细胞（ILC1））发育的途径仍不清楚。成年小鼠肝脏ILC包括CD49a-CD49b+常规自然杀伤（cNK）细胞和CD49a+CD49b-ILC1。鉴于CD49a+CD49b-ILC1在肝脏中的组织驻留状态，以及它们在接受骨髓移植的小鼠中的重组受损，来自中国科学技术大学和中国医学科学院等研究机构的研究人员在一项新的研究中探究了肝脏ILC1是否可以在成年期间由局部造血祖细胞发育而来。相关研究结果发表在2021年3月26日的Science期刊上，论文标题为“Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ–dependent loop”。

以往的研究已表明胎儿肝脏HSC富含表达Mac-1和Sca-1的谱系（Lin）阴性细胞群体。这些作者发现成年小鼠肝脏也含有来自胎儿肝脏的Lin-Sca-1+Mac-1+（LSM）HSC。对联体小鼠的分析表明，成年肝脏LSM HSC细胞在稳定状态下是严格的组织常驻性。从成年小鼠肝脏中纯化的LSM HSC细胞通过门静脉注射转移到亚致死辐照的免疫缺陷小鼠体内，能够产生多种造血谱系，但在受体肝脏中优先分化为ILC1而非cNK细胞。单细胞RNA测序分析表明，LSM HSC细胞代表了各种细胞亚群的复杂群体，并发现Lin-CD122+CD49a+细胞是LSM HSC细胞下游的异质前体细胞群体，其分化潜能仅限于肝脏ILC1而非cNK细胞。

肝脏ILC1在成年时期在原位发育，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4177。

从机理上讲，这些作者发现，编码干扰素-γ（Ifng）或其受体之一（Ifngr1）的基因缺失会选择性地降低肝脏中ILC1的频率和数量，而对cNK细胞没有影响。将含有干扰素-γ(IFN-γ)cDNA的质粒通过水动力尾静脉注射递送到Ifng缺失的小鼠体内，可选择性地增加肝脏ILC1的频率和数量，但不增加肝脏cNK细胞的频率和数量。此外，IFN-γ信号促进LSM HSC细胞的扩张和分化，但不促进ILC1的扩张和分化，这就表明IFN-γ作用于这些局部祖细胞促进肝脏ILC1发育。

以前的研究表明，转录因子T-bet对ILC1的发育有严格的要求。这项新的研究表明，T-bet不是LSM HSC细胞发育所必需的，但却是LSM HSC细胞分化为ILC1的关键。随后，这些作者探讨了影响肝脏ILC1产生的IFN-γ的细胞来源。在没有T细胞或B细胞的情况下，ILC1的数量不受影响。相比之下，Ifng表达在NKp46+细胞中被条件性地剔除的Ncr1Cre/+Ifngfl/fl小鼠出现肝脏ILC1的选择性缺乏。

这些作者之前已证实，NKp46+ ILC中转录因子Eomes的条件性缺失会导致cNK细胞的缺失，但对肝脏ILC1没有影响，从而排除了cNK细胞在肝脏ILC1发育中的作用。由于所有表达IFN-γ的NKp46+ ILC要么是cNK细胞，要么是ILC1，因此ILC1产生的IFN-γ通过对其祖细胞的作用促进肝脏ILC1的发育。

由此可见，这些作者发现了一个IFN-γ依赖性回路，该回路增强了肝脏ILC1的产生，但不能局部增强cNK细胞的产生。这些研究结果揭示了骨髓外造血对肝脏内独特的区域免疫特征的贡献。这些结果使人联想到巨噬细胞由有选择性地在组织中播种的胚胎前体细胞局部发育而成，以及肺部ILC2由组织驻留的祖细胞原位分化而成。它们推进了科学家们对骨髓外造血对淋巴来源细胞的重要性的认识。

参考资料：
Lu Bai et al. Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ–dependent loop. Science, 2021, doi:10.1126/science.aba4177.