【述评】垂体腺瘤的命名

《Endocrine》 2021年6月10日在线发表意大利米兰Vita-Salute University and IRCCS Hospital的Andrea Giustina撰写的 《垂体腺瘤...人如其名？Pituitary adenoma…nomen omen? 》（doi: 10.1007/s12020-021-02785-z.）。

 背景:

2017年，国际垂体病理学俱乐部（the International Pituitary Pathology Club）提议将垂体腺瘤改名为垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)，但由于对这个新术语没有达成共识，垂体学会（the Pituitary Society）决定就垂体肿瘤命名(Pituitary Neoplasm Nomenclature，PANOMEN)这个主题举办一次国际性多学科虚拟研讨会（an international multidisciplinary virtual workshop）。若干学会参加了该次会议，并指定其代表参加专家小组。会议的主要结论是还没有采用PitNET命名法的个例，主要建议是保留腺瘤这个术语。

目的:

本编辑评论（Editorial）的目的是评论最近发表的会议文件的成果。

结论:

理想情况下，只有结合病理的、神经放射影像学的和临床的资料，才能确定垂体腺瘤的进袭性（agressiveness）/侵袭性（invasive）程度，并有效指导治疗。，只有通过密切的多学科合作进入到垂体瘤卓越中心（PTCOE）才可能经典地获取。我们认为改进“侵袭性”和“进袭性”肿瘤的定义可能是垂体腺瘤临床-神经放射影像-病理命名和分类中最有效的发展（the most clinically effective development）。

2017年WHO分类将垂体肿瘤定义为腺瘤，并根据大小和分泌功能进行分类。事实上，这些肿瘤大多数是良性的，很少有进袭性的特征。恶性病变非常罕见。有趣的是，最近围绕这个话题展开了一场重要的辩论。事实上，国际垂体病理学俱乐部(the International Pituitary Pathology Club, IPPC)在2017年基于肿瘤垂体细胞的神经内分泌特性以及某些垂体肿瘤与NETs的侵袭行为的相似性，引入了垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)一词。垂体学会的专家组（Pituitary Society panel）不同意提出的术语。在明显缺乏共识的情况下，国际多学科(垂体肿瘤命名Pituitary Neoplasm Nomenclature)虚拟研讨会（international multidisciplinary virtual workshop）审查了支持IPPC提出的新分类的科学证据。还讨论了新PitNET术语对临床医生和患者的益处。该领域的几个科学学会应邀参加，并指派出其在垂体瘤领域具有专门知识的代表，组成会议专家组，以便就代表的地理区域和学科给予平衡的意见（grant balanced views），从学科上反映了（disciplines reflecting）对这些新生物的强制性多学科方法（the mandatory multidisciplinary approach to these neoplasms）。

会议结束后，一个专门的写作小组（adhoc Writing group）按照之前的共识会议的思路，根据受邀的演讲和与会者的意见，写就一份文件。该文件在发表前已分发并得到绝大多数与会者的批准。本编辑评论旨在说明和评论最近发表的会议的结论。

会议的主要结论是还没有采用PitNET命名法的个例，主要建议是保留（be retained）腺瘤一词。这一结论是基于存在于垂体腺瘤和大多数NETs的流行病学、临床、治疗和预后差异。事实上，大多数垂体腺瘤是良性的，肿瘤本身很少直接影响生存。研讨会的大多数参与者认为，该领域中仍然存在的一个难题，即预后预测（prognostic prediction），并没有通过改变命名为PitNET（通常为良性的垂体病变，而有过度的风险的，则被定义为恶性），而得到恰当地解决，却可能导致患者管理混乱而非改善。详细地说，据报道，大多数研讨会参与者建议不要将“垂体腺瘤(pituitary adenoma)”替换为“垂体肿瘤（pituitary tumor）”(79%)，并建议将影像学和病理学包含纳入垂体肿瘤的分类（to incorporate imaging and pathology into a classification of pituitary neoplasms）(65%)。

特别是在关注这个与内分泌临床实践相关性争论的非垂体内分泌学专家中，可能会出现一个先决的问题（A preliminary question）。如果对PitNET的新定义被广泛接受，还需要重写书中的所有章节，且可认为答案是肯定的。事实上，垂体肿瘤约占所有颅内肿块的15%，特别是泌乳素腺瘤，是我们日常活动中经常遇到的。此外，目前在卓越中心(PTCOE)开展相关的教育和组建多学科团队的工作，以确保应用最新的指南，最大限度地提高受影响患者的预后。

第二个问题比较复杂，有点哲学性，是关于某种疾病或疾病群的命名变化的范围（the scope）。重要的是，这一方向的进展意味着需要根据新的致病机理/机制发现改变诊断或治疗方法，或避免不同疾病之间的混淆。在这方面，作为一个内分泌方面的例子，最近在欧洲出现了一场激烈的辩论，争论是否需要更改可能会导致与糖尿病（diabetes mellitus）严重混淆的尿崩症（diabetes insipidus）的名称。腺瘤的名称很好地反映了绝大多数垂体肿瘤为良性病变。此外，通过在腺瘤之前添加微(直径<1cm)或大(直径大于1cm)的前缀，可以很好地定义肿瘤体积对手术结果的影响。此外，在名称中添加特定的功能特征(如分泌生长激素大腺瘤或分泌ACTH腺瘤)，很好地反映了该类型腺瘤的临床症状(如肢端肥大症或库欣病)。事实上，一直以来都有报道垂体腺瘤的预后主要是受激素分泌过多或过少的影响，而不是肿块占位效应本身的影响。这些反映与研讨会的结论完全一致，即垂体腺瘤定义反映了大多数垂体腺瘤的命运（the fate），用拉丁语来说就是nomen omen（人如其名）。此外，神经内分泌肿瘤的名称可能唤起认为是恶性病变（evoke malignant lesions），在大多数情况下，如过度治疗和病人对疾病的消极看法导致焦虑和不合理的恐惧等（consequences such as overtreatment and negative patient perception of the disease leading to anxiety and unjustified fears），如研讨会文件所述的后果是不符合情理（not justified）。

然而，从一个临床内分泌学家的角度来说，除了引发了一场有趣的争论之外，尽管没有被该领域的大多数专家所接受，IPPC的提议有几个优点（merits）。事实上，它(重新)引起了人们对垂体肿瘤作为主要临床焦点的关注，不仅在对非分泌腺瘤的直观，而且在功能性腺瘤中也直观，将“以肿瘤为中心（tumoricentric）”的概念添加到这些疾病的“全身”或“外周”（“systemic” or “peripheric”）视图中。垂体瘤可能是临床所关注的，本身有几个原因。仅仅在某些情况下，如在肢端肥大症，由于大腺瘤诊断延误，最常见的表现也经常导致手术切除的失败和要后续药物治疗的条件类型，事实上，疾病的预后差因为持续的荷尔蒙分泌过多是与手术失败紧密联系的。然而，在许多情况下，至少理论上，可以通过早期诊断来避免这种情况，但在其他情况下，这种行为是病变生物学特性所固有的。事实上，虽然垂体癌是一种非常罕见的实体，但15%的手术切除的垂体腺瘤有局部侵袭性。此外，在某些情况下，可观察到进袭性垂体肿瘤，其特征是快速和过度的生长速度，垂体手术后或在优化的药物治疗下存在快速再生长。这种以肿瘤为中心的观点对PTCOE的结构具有相关意义，该结构应立即参与进袭性患者的管理，并得到了该领域的经验的证实。在欧美内分泌学家的一项调查中，腺瘤的大小是肢端肥大症患者治疗决策的主要决定因素。事实上，专家和专职的神经放射影像学家和垂体病理学家是PTCOE的基本组成部分。虽然仍不清楚侵袭性或进袭性的生物学基础，但海绵窦侵袭是垂体腺瘤手术失败的主要决定因素之一，也是神经放射影像学Knosp分级的重要组成部分。病理学家也有助于界定腺瘤的侵袭性，因为可以通过手术样本的组织学检查来确定硬脑膜侵袭，并且在大腺瘤中经常有报告。病理学家的作用，除了经典的免疫组化评估外，已经成为评估增殖性(有丝分裂计数和Ki-67指数)定义进袭性腺瘤和其他重要的组织学和分子标志物的关键，这些标志物至少部分被纳入到2017年WHO分类，然而，没有明确说明哪些腺瘤具有较高的复发风险(除了特异性肿瘤亚型如稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和多激素PIT-1阳性腺瘤)或进展风险(Ki-67没有特异性的临界值)。

有趣的是,不典型腺瘤（atypical adenomas）不再被包含在最近的分类中，这在一定程度上增强了对临床侵袭性/进袭性垂体肿瘤的更准确定义的必要性，而上述肿瘤不能明确地归属于“腺瘤”类别，但又不满足垂体癌的所有要求特征(例如，转移性扩散)。事实上，由于缺乏明确的生物标志物来识别进袭性和复发/进展肿瘤的高风险，可能很难确定哪些患者应该转诊到PTCOE，而特别是在当前的大流行时期，可能导致延迟使用二线的治疗。与正在进行的争论相关的是，将术语转换为PitNET，似乎无助于通过可能是整个垂体腺瘤系列的特征的不同程度的进袭性或侵袭性加以引导，而这只是构成了一种将它们纳入更大的，其中包含良性和恶性病变神经内分泌肿瘤肿瘤组的尝试，因此不反映垂体肿瘤的常见表现。

理想情况下，只有结合病理(增殖性)、神经放射影像学(侵袭性)和临床(对不同治疗的肿块反应)数据，才能有效定义垂体腺瘤的进袭性/侵袭行程度，并指导治疗。在传统上，只有临床医生(内分泌科医生和神经外科医生)、病理科医生和神经放射影像科医生之间的密切合作才能获得这些信息，这些专家专门从事垂体疾病的研究，并具备足够的工具。

因此，由于PitNET目前似乎不是一种可接受的解决办法，可以想象，科学学会今后可能与世卫组织以及该领域的所有利益攸关方包括患者组织密切合作，改进垂体腺瘤的分类和命名，更好地反映该领域目前未满足的临床需求，并通过更新指南优化PTCOE在所有垂体病变患者医疗中的表现和有效性。使用易于转化为具体诊断和治疗决策过程的术语的方向似乎更为合理。基于分子和影像技术的进步，对“侵袭性”和“进袭性”肿瘤类型的改进，可能代表了垂体腺瘤在临床-神经放射影像-病理命名和分类方面最有效的发展。