【综述】鞍旁病变治疗的迟发效应:性腺功能减退和不育症

《Neuroendocrinology》2020年9-10月刊载[110(9-10):868-881.]意大利Sapienza University of Rome 的Emilia Sbardella,Marianna Minnetti,Riccardo Pofi,等《鞍旁病变治疗的迟发效应:性腺功能减退和不育症。Late Effects of Parasellar Lesion Treatment: Hypogonadism and Infertility 》（doi: 10.1159/000508107.）。

中枢性性腺功能能减退，也被定义为性腺功能减退，是治疗鞍区和鞍旁肿块后下丘脑-垂体-性腺轴损害的得到认可的并发症。除放疗和手术之外，CTLA4阻断抗体和如替莫唑胺等烷化剂也可通过不同机制导致性腺功能减退。中枢性性腺功能减退可能导致男孩和女孩的青春期延迟或停滞，损害生殖器的充分发育和第二性征。另外，颅脑照射或异位激素的产生可能反而导致早熟，影响下丘脑对促性腺激素的控制。鉴于生殖风险，讨论保留生育能力的选择和在治疗前转诊到生殖医学专家那里是必要的。类固醇激素替代治疗可能会干扰其他替代疗法，可能需要特定的剂量调整。适当的促性腺激素刺激治疗可使患者恢复配子发育（restore gametogenesis）并自然受孕（conceive spontaneously）。当需要辅助生殖技术时，必须制定方案，以考虑刺激前可能的长期促性腺激素不全。本综述的目的是概述因鞍旁病变而接受治疗的患者发生性腺功能减退和不孕不育症的危险因素，并对这些患者性功能障碍的治疗和随访的建议进行总结。我们还简要总结了关于怀孕期间垂体激素的生理作用的证据，着重于垂体缺乏症的处理。

引言

鞍旁区域是一个高度复杂和脆弱的区域，没有牢固的解剖边界。其包括蝶鞍周围的结构和空间，即鞍上池、海绵窦、下丘脑和第三脑室。从长远来看，有鞍旁病变的患者很可能发展出现内分泌紊乱，由肿瘤或浸润过程本身或其治疗所致，这可能有局部和远处的副作用。占据鞍旁区域的肿块通常是垂体腺瘤从蝶鞍延伸过来。较少见的可能是原发性鞍旁肿瘤或非肿瘤性囊性病变。占据鞍旁区域最常见的恶性病变是胶质瘤，其次是生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤和转移瘤。其他潜在的恶性肿瘤包括颅咽管瘤、脊索瘤、软骨肉瘤、血管外皮细胞瘤和朗格汉斯细胞组织细胞增生症，而良性肿瘤包括脑膜瘤、表皮样囊肿、皮样囊肿和Rathke囊肿。

疑似鞍上/鞍旁病变的诊断方法应从影像学开始。计算机断层扫描通常被认为能提供最多的信息，因为它们能准确评估骨细节和钙化。然而，磁共振成像是首选的成像技术，因为它能产生多平面高对比的图像，而较新的高级的磁共振成像技术，如弥散加权成像和灌注加权成像，可以更好地确定病变的形态特征。18F（氟）-氟脱氧葡萄糖和68Ga（镓） -正电子发射断层扫描（PET）可用于功能成像，但仅适用于特定的肿瘤环境。

第二个诊断步骤是对激素缺乏进行完整的治疗前评估，以帮助确定预后并开始合适的治疗。以前提供过用于研究男性和女性下丘脑-垂体轴的试验的完整描述;表1给出了一个简要的总结。

表1。用于检查男性和女性下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴以排除原发性和继发性性腺功能减退的试验的总结。

鞍旁病变:治疗的效果

被诊断患有癌症的儿童和成人的生存率的显著改善以及儿童期癌症成年幸存者中慢性疾病的高发病率突显，对未来疾病发生（ future morbidities）的预测和所致因素的认识的重要性。下丘脑、垂体和周围腺体功能的改变经常在儿童癌症幸存者中会被描述到。考虑到这些变化与生长、青春期发育和生殖功能受损，骨密度降低，传染病患病率较高和生存质量差有关，认识到这些变化尤为重要。表2描述了与各种治疗鞍旁病变相关的内分泌风险。

表2.鞍旁病变治疗的常见内分泌并发症

治疗	相关内分泌并发症
颅脑放疗	低剂量（18-24Gy） -女孩性早熟 -生长激素缺乏
	高剂量（≧24Gy） -男性女性均会出现的性早熟 -中枢性垂体炎 -中枢性肾上腺功能减退 -青春期延迟性性腺功能减退（≧30Gy） -高泌乳素血症（≧50Gy）
下丘脑-垂体区域的手术	垂体功能减退 高泌乳素血症 性腺功能减退所致青春期缺失/延迟 下丘脑肥胖 尿崩症
烷化剂	原发性性腺功能减退 青春期延迟（特别在女孩中）
抗-CTLA-4-抗体治疗	垂体炎所致垂体功能减退 甲状腺功能不全 原发性肾上腺功能不全 高血糖症
糖皮质激素	性腺功能减退 青春期延迟 生长不足

对于生长缓慢的病变，手术切除尽可能多的肿块通常是首选治疗选择。放射治疗通常用于预防复发。对于高复发性或特别进袭性（aggressive）的病灶，以及有恶变风险的病灶，可选择初始或辅助药物治疗和放射治疗（Primary or adjuvant medical therapy and radiotherapy）。在对这些患者的治疗中，必须尽量减少治疗的不良影响，及时诊断任何激素缺乏，并如果有指证的话，启动激素替代治疗(HRT)。中枢性性腺功能减退症，又称低促性腺激素功能减退症(HH)，可发生于术后或颅脑照射后的鞍旁肿瘤(如颅咽管瘤或生殖细胞瘤)或下丘脑-垂体疾病(如胶质瘤患者)。总的来说，据报道低促性腺激素功能减退症(HH)在儿童癌症幸存者中的发病率为6.3%。

成人不孕不育的风险取决于肿瘤的特征(组织学,靠近下丘脑)之间复杂的相互作用,个体患者(年龄、性别、遗传倾向,已经存在的女性多囊卵巢综合征)和治疗(辐射、大剂量化疗,尤其是使用烷化剂、免疫治疗,大剂量糖皮质激素)。

放射治疗及其对下丘脑-垂体-性腺轴的影响

近几十年来，儿童期脑瘤的生存率已经上升到75%。这引起了人们对其治疗的不良影响（the undesirable effects ）的兴趣。放射诱发垂体前叶激素缺乏是癌症治疗中最常见的不可逆的长期并发症。据估计，接受治疗的儿童期癌症生存者中有50%最终会患上内分泌疾病。需要严格的随访以尽量减少治疗对生长、骨密度、青春期发育、生育力和生存质量的不利影响（the detrimental effects）。放射治疗引起的神经毒性取决于总剂量、分割次数（fraction size）和放射方案的持续时间（the duration of the radiation programme）。

影像学技术和放射治疗技术的显著改进使放射治疗更加精确、准确和聚焦，副作用更少。鞍区/鞍旁病变患者的放射治疗技术从三维（3D）适形放疗进步到立体定向技术(立体定向放射外科或分割立体定向放射治疗)。其目的是提供照射高辐射剂量，使肿瘤与周围的神经血管结构之间的剂量梯度更陡峭，从而减少长期副作用。

促性腺激素释放激素(GnRH)、卵泡刺激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的分泌遵循脉动节律（pulsatile rhythm），其负责生殖系统的有效发育。辐射诱发促性腺激素缺乏有广泛的临床表现，从亚临床损害到严重的形式。一般来说，在长期随访中，无论是在童年期或是在成年期接受的放疗，促性腺激素缺乏的累积发病率约为20% - 50%。分泌FSH/ LH的脉动节律紊乱会影响男性和女性的青春期、生育能力和性欲。

化疗、免疫治疗及其对下丘脑-垂体-性腺轴的影响

在男性，即使是小剂量的替莫唑胺等烷基化剂也能对睾丸支持细胞、睾丸间质细胞和睾丸生殖细胞（Sertoli, Leydig and germ cells）产生细胞毒性作用。在女性，它们是卵巢衰竭的年龄校正的优势比（age-adjusted odds ratio）较高的原因。

越来越多被使用的免疫治疗已经导致越来越多包括垂体炎的内分泌副作用的报告。已经报道了如伊匹单抗（ipilimumab）和替西木单抗（tremelimumab）的CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4）阻断抗体特定的垂体副作用。这些免疫药物可导致高达70%的患者出现自身免疫性疾病，其中约17%的患者在治疗期间可能出现自身免疫性垂体炎。发生垂体炎的患者还可能出现LH（促黄体生成素）和FSH（卵泡刺激素）缺乏、以及促肾上腺皮质激素取法、促甲状腺激素(TSH)缺乏以及某些情况下生长激素(GH)缺乏(GHD)、尿崩症(DI)或抗利尿激素分泌不当综合征。对垂体功能减退症的发病应及时诊断并给予治疗。在使用抗CTLA4抗体治疗的男性垂体炎患者中，83% -87%的患者中发现低促性腺激素性腺功能减退症（HH）。此外，我们还应考虑长期使用糖皮质激素的效果。糖皮质激素用于癌症患者是由于多种原因，如抗炎作用用在治疗瘤周脑水肿，以及防止化疗或放疗引起的恶心、呕吐，以及过敏反应。这种治疗可导致促性腺激素分泌抑制，从而导致性腺功能减退和青春期延迟。

治疗鞍旁病变对男性性腺功能的迟发作用

男性中枢性性腺功能减退

在正常青春期出现神经外科手术或放射治疗后继发性腺功能减退的男孩必须接受诱导青春期的治疗。这对于实现正常睾丸体积、阴茎长度和第二性征尤其重要。男性的性类固醇替代可从13岁左右开始，这取决于青春期发育、社会心理发育、身高和骨骼成熟的家族史。这种治疗通常包括肌肉注射的睾酮酯（testosterone esters ），但最近的研究也呼吁使用其他睾酮制剂，如经皮凝胶（transdermal gels），可以从达到50%的成人肌注睾酮剂量开始使用这种凝胶。

根据使用的剂型(enanthate testosterone, cypionate and propionate)，起始剂量通常为每4周肌肉注射50-100 mg，持续3 - 6个月，通常足以实现早期男性化（virilization）和生长，且不会对骨骺成熟（epiphyseal maturation）和骨龄产生不良影响。在头6个月后，应重新检查睾丸体积，如果仍<8ml，建议采用新的治疗周期并在2-3年里逐渐增加剂量，直到达到成人正常剂量，以达到正常生长和青春期发育。

论是作为单药治疗或与重组卵泡刺激素（FSH）联合应用，人绒毛膜促性腺激素(hCG)也可以诱导成年男性的青春期。这可能会导致更好的睾丸生长和阴茎变长，也是保护生殖能力的首选方法，因为早期诱导精子发生可以增加精子的产量，减少以后精子出现所需的时间。现在越来越多的人一致同意对青春期的低促性腺激素性腺功能减退（HH）应该用促性腺激素开始，只有在怀疑青春期延迟时才启动睾酮（testosterone priming）。这种方法是基于在睾丸体积和精子形成方面有更好的结果。一些最近的证据表明应该先于hCG或睾酮使用FSH来增加精子数量，从而改善对随后刺激的反应。在开始睾酮治疗之前，必须考虑前列腺检查的必要性。

男性不育

对于继发性性腺功能减退的成年男性，如果存在多项垂体缺乏，应在糖皮质激素和左旋甲状腺素替代治疗后立即开始睾酮治疗，但在试图怀孕（conceive）前停止治疗。此时，可以刺激精子产生来恢复生育能力。促性腺激素治疗导致多达90%的受试者在射精时出现精子。首选的治疗方法总是人绒毛膜促性腺激素（hCG），原因有很多:hCG与人类LH具有相同的生物活性，但半衰期较长；它刺激睾丸间质细胞分泌睾酮；它还能增加睾丸内睾酮的浓度，而睾酮对精子发生（spermatogenesis）至关重要。hCG通常开始肌肉注射，初始剂量为3,000-5,000个单位，分为2-3个剂量一周。每1 - 2个月检查一次血睾酮浓度，如果不在正常范围内，应相应增加hCG剂量。一旦达到正常的血清睾酮浓度，每隔1 - 3个月测量一次总精子数，但总精子数不作为一个参数来专门确定（tailoring）hCG的剂量。如果在hCG治疗后6个月内总精子数未达到正常值的一半和/或未怀孕，可以添加重组人卵泡刺激素（recombinant human FSH）或人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin）(内含FSH和LH)。初始剂量为75-150单位，每周3次，并且每1-3个月测量一次精子总数。

图1总结了对伴有低促性腺激素性腺功能减退症（HH）的男性不育症的治疗。达到射精中有接近正常总精子数的时间因人而异，但可能需要18 - 24个月。

图1。伴有低促性腺激素性腺功能减退症的男性不育症的治疗。hCG，人绒毛膜促性腺激素;hMG,人绝经期促性腺激素;FSH，卵泡刺激素。

促性腺激素治疗能有效诱导下丘脑和垂体引起的低促性腺激素性腺功能减退症（HH）的精子发生。青春期后起病的HH患者、纳入时促性腺激素水平较低的患者以及单纯继发性性腺功能减退(促性腺激素水平低)的患者都获得了较好的应答反应。使用hCG治疗中添加FSH的效果更好，不同的(尿源性的、高纯度的或重组的)FSH制剂的效果相似。成功诱导精子发生的其他基线预测因子包括睾丸体积>4 mL、血清抑制素B(serum inhibin B)水平>60 pg/mL和既往无隐睾(the absence of previous cryptorchidism)。还应该记住(be borne in mind)的是，促性腺激素治疗的结果似乎不受以前的睾酮替代治疗的影响。

目前达到精子发生的成功率为69-81%，证实了促性腺激素替代治疗在HH患者中的有效性。各种研究报告促性腺激素治疗后，平均精子浓度约为600万/毫升，这通常被认为足以使HH患者实现生育。

虽然自然受孕可能不可能，但通常可以借助辅助生殖技术(ART)或宫内授精（intrauterine insemination）来实现妊娠。有报道称，促性腺激素治疗可以改善激素治疗后出现持续无精子症（persistent azoospermia）的HH患者睾丸取精/胞浆内注射（testicular sperm extraction/intracytoplasmic sperm injection）的结果。

一般来说，在进行任何化疗之前，最重要的是一旦（above all once）达到正常精子数量，都应该进低温保存（Cryopreservation）。不希望生育更多孩子的男性可以通过单纯继续使用hCG或者最好恢复睾酮治疗以维持男性化。

治疗鞍旁病变对女性性腺功能的迟发作用

青春期提前

治疗青春期前儿童颅内肿瘤可导致青春期异常。颅脑照射可引起青春期提前，主要是由于下丘脑功能障碍所致。低剂量(18 24 Gy)仅在女孩中与性早熟有关，而高剂量则对男女两性都有影响。对女孩性早熟，长效促性腺激素释放激素类似物（depot GnRH analogues）是医疗的标准。

女性中枢性性腺功能能减退

性腺功能减退的风险与年龄、诊断时的青春期发育、肿瘤部位、治疗类型和剂量有关。HH患者的时机和剂量与Turner综合征（先天性卵巢发育不全）或其他原因导致卵巢早衰（premature ovarian insufficiency ）的女孩相同。

诊断为HH的继发于鞍旁病变治疗的女孩应在12岁至13岁时开始雌激素替代治疗，开始时低剂量(成人剂量的八分之一到四分之一)，然后逐渐增加到完全的成人替代水平。一种可能的剂量方案是每24小时将含有25μg17β-雌二醇(17β-oestradiol)的贴片（patch）切成四等分（cut into 4 equal-sized pieces），在睡前将1片敷在皮肤上，第二天早上取下。4 - 6个月后，剂量可以增加到晚上2片，第二天早上去掉一片，另一片留在皮肤上一整天。该剂量通常每4 - 6个月增加一次，每次一片25-100μg的贴片，连续放置，每周更换两次。也可以选择每天或隔天口服0.5 mg的17β-雌二醇作为初始剂量，并逐渐增加。

当发生“突破性”出血（指因使用避孕药时发生月经出血，是指正常月经周期范围之外发生月经出血）或者在1或2年后，应开始使用循环孕激素进行雌激素治疗（oestrogen treatment with cyclic progesterone），以避免子宫内膜肥厚（endometrial hypertrophy）。可循环使用黄体酮，如5-10 mg的甲羟孕酮（medroxyprogesterone）或100-200 mg的黄体素（micronized progesterone），持续10-14天。在同时发生生长激素缺乏（GHD）的情况下，可以决定在雌激素替代治疗之前开始GH替代治疗，以确保适当的青春期生长速度;但是，这种选择应该根据具体个案来进行。

如果在青春期后出现性腺功能减退，激素替代治疗（HRT）是必要的。直到或超过自然绝经年龄的激素替代治疗可降低心血管疾病的风险和死亡率，并减轻低雌激素血症（hypo-oestrogenism）的血管舒缩性症状（vasomotor symptoms）。雌激素替代可能包括连续服用10 - 14天的雌激素加黄体酮（oestrogens plus progesterone）或联合服用激素性避孕药（hormonal contraceptive pills）。雌激素替代治疗对性腺功能减退的女性也可防止骨折。

有许多不同的雌激素剂型可供选择，包括口服和经皮的，外用凝胶和乳液（topical gels and lotions），阴道内药膏和片剂（intravaginal creams and tablets），以及阴道环（vaginal rings）。与透皮制剂相比，口服雌激素对脂质代谢、炎症和凝血因子有不利影响。口服雌激素显著增加甲状腺结合球蛋白和皮质类固醇结合球蛋白(CBG)的产生，也可能降低IGF-1水平。因此，甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和生长激素缺乏（GHD）的患者可能需要分别增加左旋甲状腺素（levothyroxine）、糖皮质激素和生长激素的剂量。

此外，口服雌激素引起的皮质类固醇结合球蛋白(CBG)升高可能导致继发性肾上腺功能不全患者血清皮质醇水平在假性的正常水平（falsely normal levels）。炔雌醇（Ethinyl oestradiol）比天然雌二醇（natural oestradiol）对肝脏代谢的影响更强。对于子宫完整的女性，黄体酮应与雌激素治疗结合使用，以防止子宫内膜增生（endometrial hyperplasia）。雌激素-黄体酮联合避孕药有时更容易被年轻女性接受。目前缺乏对中枢性性腺功能减退患者的具体比较序贯替代雌激素和黄体酮以及联合使用雌激素-黄体酮避孕药的效果的研究。发表的关于激素替代治疗（HRT）在低促性腺激素性腺功能减退（HH）患者中的应用的证据是指女性原发性性腺功能减退。

值得注意的是，合并促性腺激素和肾上腺皮质激素缺乏的女性性欲低下可能是由于雄激素缺乏所致。目前，女性睾酮治疗的循证适应证是性欲减退症（hypoactive sexual desire disorder），这是绝经后女性经过完整的生物社会心理评估后诊断出的。内分泌学会的指南建议，对于垂体功能减退或肾上腺功能不全的妇女，反对常规使用脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone）和睾酮（testosterone），因为有关其有效性和安全性的数据有限。目前缺乏对伴有低肾上腺素的中枢性性腺机能减退的妇女的雄激素治疗的专门研究。

女性不孕

由于手术和放射治疗对下丘脑-垂体轴有潜在的不利影响，患有鞍旁病变的妇女和女孩有不育的风险。回顾性研究显示，垂体功能低下的妇女的妊娠率在47%- 76%之间。在儿童时期，与健康对照组相比，垂体功能减退和孤立性低促性腺激素性腺功能减退（HH）均可导致子宫尺寸（uterine dimensions）和卵巢体积（ovarian volume）变小。与孤立性HH患者相比，合并垂体激素缺乏症的HH患者在控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation）后排卵周期更少（fewer ovulatory cycles），妊娠率更低（worse pregnancy rates）。为了实现妊娠，HH患者需要进行促排卵（ovulation induction）或辅助生殖技术（ART）。考虑到某些鞍旁病变预后的改善和辅助生殖技术（ART）的改进，在放疗或化疗前应采取低温保存胚胎和卵母细胞（embryo and oocyte ）等生育保护策略。胚胎低温保存是最有效的选择，而卵母细胞低温保存用于青春期前的女孩和没有伴侣、没有精子捐献者或在伦理上反对胚胎保存（with ethical objections to embryo storage）的妇女。这两种技术包括控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation ）和卵母细胞提取（oocyte retrieval）。卵巢组织低温保存只在实验方案下进行。

由于垂体疾病而导致垂体促性腺功能下降的女性不能从脉冲促性腺激素释放激素治疗(pulsatile GnRH treatment)中受益以诱导排卵，尽管相反，这对下丘脑闭经的女性可能成功。针对HH女性患者已经提出了不同的控制性卵巢刺激(COS)方案，包括单独使用人绝经期促性腺激素或联合尿源性FSH、重组FSH或低剂量hCG。其他方案还包括用重组LH和FSH。表3描述了HH患者辅助生殖的控制性卵巢刺激（COS）方案。HH组女性在控制性卵巢刺激（COS）后的妊娠率差异很大，从19.4到100%，多胎妊娠的风险为3.6-41.7%。对其他原因导致不孕的患者，通常会使用更高剂量的促性腺激素。在HH女性患者中，囊状卵泡计数（Antral follicle count）、卵巢体积和抗Müllerian激素水平对预测治疗效果没有帮助。

表3.应用于促性腺激素性腺功能减退症妇女辅助生殖的主要的控制卵巢刺激方案

其他影响生育的内分泌作用

高泌乳素血症可发生在手术后，在任何疾病破坏垂体柄的完整性后和≧50Gy的对下丘脑的照射后。它与青春期延迟、月经紊乱、溢乳、性欲减退、性功能障碍和不育症有关。多巴胺激动剂可恢复性腺功能。

众所周知，生长激素（GH）同时影响男性和女性的生育能力。生长激素通过IGF-1直接或间接作用于睾丸，主要通过自分泌和旁分泌功能促进精子生成。在男性生长激素缺乏症（GHD）患者中，GH治疗似乎不会影响睾酮水平。在低促性腺激素性腺功能减退症（HH）患者中，辅助GH治疗似乎可以改善对促性腺激素没有反应的患者的精子活力，虽然相关数据并不明确（univocal ）。女童儿童期孤立性GHD与子宫小有关，提示生长激素可能在决定子宫大小方面具有独立作。GH参与排卵、卵母细胞质量（oocyte quality）和能力，促进卵泡生长，并通过卵巢细胞上的GH和IGF-1受体表达调节孕酮和雌二醇释放。女性GHD患者只要下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴完好，给予适当的激素替代治疗，就可以实现自然妊娠（Spontaneous conception）。尽管有许多文章讨论在辅助生殖治疗（ART）期间为垂体功能正常的女性补充生长激素，但女性GHD患者使用生长激素后改善卵母细胞质量的唯一证据来自病例报告。

TSH缺乏通常发生在促性腺激素缺乏和GHD的垂体功能减退的患者中。虽然甲状腺激素在女性和男性生育能力中均有重要作用，但关于中枢性甲状腺功能减退如何影响生育能力的信息很少。因此，在试图恢复生育能力时，必须考虑到甲状腺功能。最后，在颅咽管瘤治疗后，有30%-77%的患者出现下丘脑肥胖，这可能会干扰正常生育。

管理妊娠

上述治疗方案的有效性以及辅助生殖技术（ART）的迅速发展和成功应用，使得虽然存在潜在的垂体功能减退，但仍有越来越多的女性实现了生育和妊娠。过去的十年里对妊娠期间激素变化管理机制的理解,胎盘作为一个真正的内分泌腺的作用以及孕妇和胎儿的内分泌系统之间的相互作用的研究充满空白。内分泌学中的激素替代主要是为了尽可能地恢复生理上的激素分泌模式和患者的健康。一般来说，没有关于妊娠期垂体激素替代的随机对照试验，决策主要基于专家意见和观察性研究，往往试图模拟正常妊娠的生理过程。表4给出妊娠患者垂体功能减退的处理建议。

表4妊娠期垂体功能减退的处理建议。

当下丘脑-垂体-肾上腺轴功能受损时，妊娠期的糖皮质激素替代是必不可少的。类固醇替代在这种情况下应该考虑继发于妊娠引发的下丘脑-垂体-肾上腺轴改变的潜在的更大要求(皮质类固醇结合蛋白[CBG]增加,增加促肾上腺皮质激素释放激素胎盘分泌，和2 到3倍增加的总皮质醇浓度,峰值在妊娠中期和妊娠晚期),旨在避免对胎儿的不良影响。使用替代疗法适当治疗的妇女可以预期有一个正常的平静的妊娠期，不会危及胎儿（with no fetal compromise）。然而，肾上腺功能不全孕妇的未被发现或治疗不当可能对母亲(致死致残率增加)和胎儿(出生体重减轻、神经发育障碍和心脏代谢性疾病)造成有害影响。

原则上，怀孕期间可以使用不同的糖皮质激素剂型(氢化可的松、醋酸可的松、强的松和强的松龙)(hydrocortisone, cortisone acetate, prednisone and prednisolone) 。然而，强的松和醋酸可的松均需要母体11 -β羟基类固醇脱氢酶(11β -HSD) 1型的激活。因此，由于它被胎盘11号β -HSD2型失活，唯一推荐的剂型是氢化可的松，因为它不能穿过胎盘进入胎儿循环，也不会对胎儿造成任何不良影响。

目前关于妊娠期类固醇替代疗法的知识主要来自于Addison病的数据，但是当考虑替代继发性肾上腺机能不全时，应该记住，通常需要的是低剂量（lower doses are normally needed），不需要进行任何盐皮质激素（mineralocorticoid）替代。通常遵循昼夜节律每日3次氢化可的松，建议剂量为12 -15 mg/m²/天，根据临床判断逐渐减少（tapered），密切监测替代过多和替代不足的体征和症状。虽然没有普遍的共识，但一些专家建议在妊娠晚期增加总剂量的20%- 40%，以配合妊娠晚期游离皮质醇的生理性增加。在分娩、产程和剖腹产的活跃阶段（the active phase of labour, delivery and caesarean section）紧急类固醇覆盖,是至关重要的,因为这些都是应急情况（stressful situations ）需要静脉注射氢化可的松(分娩/产程的第二阶段50毫克,和剖腹产手术的术前和术后的每8小时给予50-100毫克)。分娩后的头2 - 4天，，在没有并发症影响母亲的情况下，应给予双倍的孕前剂量（double the pre-conception dose）此后可安全恢复孕前剂量。值得注意的是，地塞米松不会因胎盘的11β-HSD 2型而失活，因此在怀孕期间是禁忌的。

甲状腺激素对正常的胎儿认知发育至关重要。妊娠期对甲状腺激素的需求增加通常是由于胎盘hCG与TSH受体结合，导致生理性“甲状腺机能亢进”，尤其是在妊娠的孕早期。因此，目前的指南建议，一旦确定怀孕，接受原发性甲状腺功能衰竭治疗的患者需要增加20% - 50%的激素替代治疗（HRT）剂量。然而，这可能并不完全适用于继发性甲状腺功能减退。如果甲状腺功能完好，hCG刺激可以保证正常的甲状腺激素产生，这意味着可能不需要替代治疗。在这些患者中，应仔细监测游离甲状腺素和全甲状腺素，以使其水平维持在正常范围的上半部分。分娩后，甲状腺替代剂量应减少到孕前剂量。

相反，对妊娠期生长激素替代治疗存在争议。目前关于妊娠期生长激素分泌的生理证据表明，生长激素一直分泌到妊娠中期；因此，可以在理论上提倡，至少在妊娠的前三个月，继续生长激素治疗。为此，一些专家在妊娠的孕早期继续使用相同剂量的生长激素治疗，在妊娠的孕中期使用一半的剂量，在妊娠的孕晚期完全停止生长激素治疗。然而，目前还没有关于在妊娠期生长激素治疗的效果的随机对照试验，目前内分泌学会的指南建议在妊娠期停止生长激素治疗。

从生理上来说，下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴从怀孕之初就受到抑制，因此不建议使用与激素有关的治疗方法。

去氨加压素治疗可以在妊娠期间安全继续或开始。由于妊娠中自然增加的总体水分（total body water）、扩大的血浆容量和增加的产妇血管加压素，剂量调整可能是有必要的，但不是所有的患者先前有尿崩症（DI）。因为不建议进行水剥夺试验，临床医生应从临床(多饮多尿症)和生物化学(血浆渗透压和血清钠)两方面监测尿崩症的体征和症状。

结论

近几十年来，对鞍旁肿瘤的诊断和治疗取得了进展，生存率有了很大的提高。对青春期延迟的患者进行识别和在青春期及时实施青春期诱导，可以显著改善长期的性和生殖功能。使用雄激素和/或促性腺激素对这些患者正确识别青春期延迟和个体化的青春期诱导治疗时至关重要的。永久性低促性腺激素性腺功能减退症（HH）患者需要长期的生理性睾酮替代，以替代下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴功能，减少与HH相关的合并症。对诊断有继发于鞍旁病变治疗的HH的女孩，应立即开始提议的雌激素替代治疗方案;如果性腺能减退发生在青春期之后，激素替代疗法必须持续到或超过自然绝经年龄，以保护女性患者免于与HH相关的代谢、心血管和骨骼疾病。

因此，治疗后保持生育能力和生活质量至关重要。只要可能，在开始治疗导致性腺功能减退和不育症之前，应该讨论生育方面的问题。遗憾的是，大约40%的癌症幸存者报告说，在他们被诊断出患有癌症后，他们没有得到生育咨询。生育保护策略是可行的，一些研究正在评估进一步的新选择。多学科的方法，包括肿瘤学医生、放射治疗医生、内分泌科医生、妇科医生和生育专家，对于提高对这些选择的认识和可获得性至关重要。随着辅助生殖技术（ART）方案的不断改变和生育选择的改善，未来对垂体功能减退患者的研究需要找到一种适合患者的策略，在可能的情况下恢复激素功能，并保留患者的生殖潜力。