助力PD1国内上市临床使用，为大家献上一份PD1最全使用指南！
2018年6月15日，国家药品监督管理局批准百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司研发生产的PD1单抗opdivo(nivolumab，俗称O药)在国内上市，用于治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这个消息一出来，兴奋了很多医药行业人士以及患者，成为第一个在中国上市的PD-1/PD-L1药物。今天小编就给大家详细介绍下opdivo这个药物目前被批准治疗的癌症有哪些？在适应症之外的癌症中治疗效果如何？如何注射该药物以及药物的不良反应等问题。
一、OPDIVO目前被批准的适应症
BMS的Opdivo是全球第一个上市的PD-1药物，最早于2014年7月在日本获得批准，用于治疗晚期黑色素瘤，成为全球首个获批上市的PD-1/PD-L1类药物。2014年12月22日，Opdivo获得FDA批准上市，用于治疗无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者。
二、除了批准的适应镇，OPDIVO还可用于哪些肿瘤治疗
1.一线治疗TMB高的NSCLC：1年PFS%为43%
2018 AACR年会公布究CheckMate-2273期研的初步结果，与铂类双联化疗（PT-DC）相比，opdivo（nivolumab）3 mg/kg加低剂量Yervoy（ipilimumab，1 mg/kg）一线治疗高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，明显延长了1年的无疾病进展生存率，43% vs 13%，翻了3倍；明显延长了无进展生存期PFS，7.2 m vs 5.4 m，疾病进展风险下降了42%。
在TMB ≥10 mut/Mb的患者中，免疫联合治疗组，ORR为45.3%，而铂类双联化疗（PT-DC）组为26.9%，在反应的患者中，68％的患者在nivolumab / ipilimumab治疗1年后有持续反应，而铂类双联化疗（PT-DC）组为25％。前者的中位疗效持续时间尚未达到（12.2月-NR），后者为5.4个月（4.2-6.9月）。
2. ≧2线治疗小细胞肺癌 ORR为46.2%
FDA在4月份接受nivolumab（Opdivo）用于治疗伴有疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）的补充生物制剂申请（sBLA），并会优先审查这一项申请。该批准是基于I / II期CheckMate-032试验的数据，针对之前接受过≥1次治疗后疾病进展的SCLC患者，单药nivolumab组患者的中位总生存期（OS）为4.4个月和1年OS %为33％。
I / II期CheckMate-032试验结果ORR：在TMB可评估的211人中，O药组的客观缓解率（ORR）为11.3%（133人），O药+依匹单抗组的ORR为28.2%（78人）；其中，高TMB组的73人中，O药组的ORR为21.3%（47人），O药+依匹单抗组的ORR为46.2%（26人）；中TMB组的69人中，O药组的ORR为6.8%（44人），O药+依匹单抗组的ORR为16.0%（25人）；低TMB组的69人中，O药组的ORR为4.8%（42人），O药+依匹单抗组的ORR为22.2%（27人）。
中位无进展时间PFS：不过随访一年的PFS比率，O药单药组，高TMB组为21.2%，远高于中、低TMB组的3.1%。O药+依匹单抗组随访一年的PFS比率，高TMB组为30.0%，远高于中、低TMB组的8.0%和6.2%，表现抢眼！
总生存期OS：O药单药组，随访一年的OS%，高TMB组为35.2%，高于中、低TMB组的22.1%和26.0%。O药+依匹单抗组随访一年的OS比率，高TMB组为62.4%，远高于中、低TMB组的19.6%和23.4%，表现依然很抢眼！
3.OPDIVO治疗胃癌:ORR为31%
日本厚生劳动省批准Nivolumab用于治疗化疗后进展的不可切除性晚期或复发性胃癌，此次获批是基于ATTRACTION-2（ONO-4538-12）研究的结果。对比安慰剂，Nivolumab治疗的OS延长1.2个月，死亡风险降低38%，ORR（研究中评估）为31%；Nivolumab治疗中位起效时间1.6个月，疗效维持时间9.8个月。Nivolumab的不良反应主要发生于前3周，免疫相关不良反应是皮肤、腹泻、转氨酶升高，所以免疫相关的不良反应的处理要及时。
三、OPDIVO输液方法
新旧两种用法用量：
旧用量：240mg，每2周一次，输注时间不少于60分钟；
新用量：240mg/次，每2周一次或 480mg/次 每4周一次 输注时间不少于30分钟。（既往治疗进展的MSI-H或dMMR转移性结直肠癌只可选择240mg/次，每2周一次）
准备
✔ 抽吸所需的OPDIVO液体转移至静脉输液容器中。
✔ 用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释OPDIVO，最终制备的液体进行输注的浓度范围从1 mg/mL至10 mg/mL。输液总体积不得超过160毫升。
✔ 轻轻倒置混合稀释溶液。不要摇动。
✔ 丢弃OPDIVO的未使用部分及空瓶。
存储
该产品不含防腐剂，不要冰冻。
在准备后，存储opdivo的液体应注意：
✔ 室温下制备时间不超过8小时。这包括室温贮存在静脉输液容器及静脉输液的时间。
✔ 在冰箱温度2°C至8°C(36°F-46°F)条件下储存不超过24h，包括液体制备及静脉输液时间。
输液
✔ 静脉输液管需无菌，无致热性，低蛋白的0.2 µm-1.2 µm内置过滤器。输注时间大于30分钟。
✔ 不要在相同输液管同时给予其他药物。
✔ 输注结束时冲洗输液管。
✔ 与ipilimumab联合用药时，先输注Opdivo，随后在同一天，输注ipilimumab。每次输液使用单独的输液袋和过滤器。
四、做哪些检测可预测OPDIVO疗效？
1.PD-L1检测：
PDL1成为唯一获得FDA批准的预测指标。现在国内很多医院都可以检测，病理科医生对肿瘤组织进行免疫组化染色，镜下评估癌巢中PDL1阳性细胞的比例，费用便宜。每一位肿瘤患者都可作为活检后常规检测项目。
2．TMB检测：
TMB（tumor mutational burden）即肿瘤突变负荷，机理也很简单：肿瘤基因突变越多，即TMB值越高，突变基因指导合成的新抗原就会越多，由此被机体免疫细胞识别的概率自然会增加。 针对TMB检测最好是拿组织切片，做深度的测序分析。当然，实在没有组织切片的病友，也可以考虑拿血代替，但是目前血液标本测定TMB的准确度还不完美，可能存在偏差。TMB作为免疫治疗预测的biomarler，在实际临床应用中还有其优点：1.可以血检，患者随时抽血即可检测，创伤性小，且及时性好；2.TMB与PDL1相互独立，因此在PDL1检测阴性的情况下依然可以再进行TMB的NGS检测来判断是否能进行免疫治疗的可能。3.目前检测TMB的panel在评估TMB的同时还可检测基因突变情况，也能提示部分靶向治疗的可能。因此TMB在免疫治疗应用中的前景非常乐观。
3．MSI-H检测：
2017年5月23日，FDA加速批准默沙东KEYTRUDA（pembrolizumab）治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）的实体瘤患者，成为第一个“广谱免疫药物”，2017年 8 月1 日，FDA 加速批准OPDIVO（nivolumab）用于治疗高度微卫星不稳定性（MSI-H）的12 岁以上转移性结直肠癌患者。微卫星不稳定性（MSI）-->无法修复的基因在各种外在环境影响下开始突变，越来越多，肿瘤突变负荷（TMB）增加，进而产生了相关新抗原-->淋巴细胞受到调动，抑制肿瘤生长，形成肿瘤浸润淋巴细胞。目前MSI常用的检测方法有：多重PCR方法，免疫组化方法和NGS方法。采用多重荧光PCR的方法对MSI位点进行扩增，以确定MSI状态。该方法也是目前MSI检测的金标准。IHC仅用于与肿瘤细胞中的MLH1, MSH2, MSH6和PMS2蛋白结合。如果没有结合任何的蛋白，就证明发生了MSI。采用NGS技术检测MSI位点序列及丰度，进而确定MSI状态，用NGS检测MSI已经成为了一种常见技术手段。
Opdivo目前被CFDA批准在国内上市，二线治疗NSCLC患者，但是距离患者真的用得到以及用得起该药还有很长一段距离。目前我司针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、胃癌、尿路上皮癌等也开展了PD1免疫药物临床招募试验，免费入组，免费用药，欢迎广大患者积极扫码入组！
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