降糖药二甲双胍竟然可以治疗肺癌，不是谣传ASCO多项试验结果已出
试验报道
二甲双胍（Metformin），世界上使用最广泛的降糖药之一。问世已经50多年，国内外的生产厂家不计其数使其价格非常亲民。近年来多项研究从二甲双胍中发现新的抗癌作用，使这位成名已久的经典糖尿病药物华丽变身。今年ASCO大会发布了一项研究，证实对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，二甲双胍和一或二代EGFR-TKI联用的疗效好于单独使用EGFR-TKI。
l 二甲双胍联合TKI治疗NSCLC（编号：9013）
抑癌基因LKB1失活的非小细胞肺癌较为常见，且临床侵袭性较高。二甲双胍可以通过多种机制影响抑癌基因LBK1，从而增加AMPK信号通路表达，达到抗肿瘤的作用。二甲双胍可以有效地增加在NSCLC中对TKI的敏感性，从而提高了无进展的生存能力（PFS），并可能影响这些患者的整体生存率（OS）。
研究设计
一项双盲、随机、安慰剂对照研究的2期临床试验（NCT03071705），纳入116名EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者。分别接受二甲双胍+EGFR-TKI（m+TKI）治疗（n=49），或者单独接受EGFR-TKI（TKI）治疗（n=67）。TKI由临床医生自行决定，有糖尿病史，或入组前服用过二甲双胍，或已经服用EGFR-TKI超过2个月的患者被排除入组。二甲双胍联合EGFR-TKI组：二甲双胍每天二次，一次500mg；EGFR-TKI为吉非替尼或厄罗替尼或阿法替尼，标准剂量。安慰剂联合EGFR-TKI组：EGFR-TKI为吉非替尼或厄罗替尼或阿法替尼，标准剂量。本次研究主要终点为PFS，次要终点包括ORR、DCR和OS。
研究结果
联合组PFS明显提高，接受m+TKI的患者与接受TKI的患者相比中位FPS分别为14.0月vs 10.0月， p = 0.017。ORR分别为67.4% vs. 47.5%，p = 0.044。OS分别为27.2月 vs. 19.0月， p = 0.015。多变量分析表明，在其他方面，m+TKI与TKI是PFS和OS的独立关联的因素。与单独使用EGFR-TKI的总反应率为54.3%相比，二甲双胍和EGFR-TKI联合使用的总反应率显著较高为71%。与单独使用EGFR靶向药（EGFR-TKI）相比，联合二甲双胍和EGFR-TKI不良事件与其相似，大多数轻微不良事件发生在1级，2-3级不良事件均多为腹泻、皮疹和恶心等。
因此，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者来说，在EGFR-TKI靶药中加入二甲双胍可以明显提高患者的PFS、OS和ORR。使用二甲双胍是一个有效的补充，同时也应密切观察药物的安全性，鉴于研究中未纳入第三代EGFR-TKI药，因此，将第三代EGFR-TKI和二甲双胍联用效果仍不清楚。
二甲双胍抗癌机制的探讨
二甲双胍实际上是一个非常古老的药物，大约在三百多年前，法国人首先发现有一种植物能缓解糖尿病的症状，随后从植物中发现富含有胍类药物。再到1922年，人工合成了二甲双胍，并在1957年首先用于治疗糖尿病。近十年来，大量的流行病学证据表明，二甲双胍可以降低恶性肿瘤的发病率。
二甲双胍抑制肿瘤的确切机制并不明确，概括来说可分为两个方面：
直接效应，包括：激活AMPK/mTOR途径，抑制癌细胞增殖；抑制线粒体活性，降低癌细胞能量供应，限制核孔分子运输；调节miRNAs，诱导细胞衰老；诱导细胞周期停滞；增加肿瘤攻击性免疫细胞数量。
麻省总医院的科研人员试图解释二甲双胍的抗癌机制，鉴定出了与二甲双胍阻止人类癌细胞生长和延长线虫寿命相关的一个关键通路。该研究刊登于2016年12月Cell。二甲双胍可抑制线粒体活性，从而限制分子通过核孔运输、导致ACAD10激活，减缓了线虫的生长。限制核孔运输和上调ACAD10可能是二甲双胍降低肿瘤细胞生存能力的重要机制。
二甲双胍可限制核空运输和上调ACAD10
间接效应： 二甲双胍可以改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症，导致胰岛素受体-PI3K-mTOR信号转导途径活性降低，胰岛素及IGF-1作用抑制，有助于减少肿瘤风险及死亡率。但胰岛素浓度的降低并不对所有肿瘤都有效应。
二甲双胍在其他癌种同样发挥奇效
糖尿病乳腺癌患者预后
一项ALTTO研究，入组8381例HER2阳性早期乳腺癌患者随机分为4组，接受1年抗HER2辅助治疗方案：曲妥珠单抗单药、拉帕替尼单药、两药序贯、两药联合。亚组分析：未接受二甲双胍治疗的糖尿病患者具有更差的 DFS，DDFS 和 OS，二甲双胍可改善 HER-2 阳性、使用胰岛素治疗的糖尿病乳腺癌患者预后。发表在Nature子刊Cell Discovery上的一项研究发现，二甲双胍可以降低ALDH阳性乳腺癌干细胞群以及抑制微球体形成能力。进一步通过肿瘤干细胞检测金标准，有限稀释体内成瘤实验发现，二甲双胍可以显著降低三阴性乳腺癌细胞在动物体内肿瘤形成和肿瘤增殖能力。这些结果说明，二甲双胍可以抑制三阴性乳腺癌干细胞。
预防结直肠癌
二甲双胍是糖尿病治疗领域应用最广泛的药物，一些观察性研究和基础研究显示出二甲双胍能够降低结直肠癌的发病风险。发于《Lancet Oncology》的题为“在非糖尿病、息肉切除术后患者中二甲双胍预防异时性结直肠腺瘤或息肉：一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机化Ⅲ期临床试验”研究中发现小剂量二甲双胍可降低息肉切除术后异时性腺瘤或息肉的发生率和发生数量。二甲双胍在结直肠癌化学药物预防中有潜力。
抑制胰腺癌进展
美国麻省总医院（MGH）的研究人员《PLOS ONE》杂志上发表的一项研究指出，二甲双胍可降低最常见形式胰腺癌的炎症和纤维化特征。他们在细胞和动物模型以及病人肿瘤样本中的研究结果也表明，这种有益效果可能在超重和肥胖患者中更为普遍。
防治肝癌
根据美国癌症研究协会癌症防治研究杂志的一项研究显示：二甲双胍，一种应用广泛、耐受性好的应用于糖尿病患者的药物可能防治肝癌。马里兰大学的研究团队发现，二甲双胍可以通过抑制肝脏的脂肪合成来防治肝癌，而肝脏的脂肪合成是众所周知的促进肝癌发生的一个环节。Gut杂志上发表的文章对此进行了进一步研究，认为对于肝癌这种高血供的肿瘤，二甲双胍可以作为一种抗血管生成的手段，并且对与mTOR／Akt依赖途径相关的索拉非尼耐药有限制作用。
改善膀胱癌预后
来自加拿大多伦多大学的Nayan博士等进行了一项回顾性研究，探讨了在膀胱癌根治性切除术后的糖尿病患者中，二甲双胍的使用对术后肿瘤学表现的影响。
结果发现与未进行二甲双胍治疗的患者相比，使用二甲双胍的患者 RFS 和 BCSS 更高（HR 分别为 0.54 和 0.65），但 OS 相差不大。多变量分析同样显示使用二甲双胍的患者 RFS 和 BCSS 显著提高（HR 分别为 0.38 和 0.57），OS 无明显差异。该研究表明了在膀胱癌根治性切除术后的糖尿病患者中，二甲双胍可以改善患者的 RFS 和 BCSS，进一步支持了二甲双胍的抗肿瘤作用。
治疗头颈癌
发表在《The Laryngoscope》上的研究表明，当患有头颈癌的糖尿病人服用二甲双胍时，其癌症治疗效果比非糖尿病人更好。研究人员用二甲双胍治疗了39个病人，并在采用二甲双胍治疗前后检查了肿瘤样品。结果发现二甲双胍治疗的病人体内癌细胞凋亡程度显著增加，肿瘤周围的肿瘤相关成纤维细胞也有退化的迹象。该研究证实了服用安全剂量的二甲双胍对于头颈癌症患者有一定疗效。二甲双胍扰乱了癌细胞产生能量最有效的方式，以此切断了癌症的支持系统。”
二甲双胍联合化疗结果有益。KRISTEN A. MARRONE等人开展了一项II期随机化临床研究，有24例非糖尿病的IIIB或IV期非鳞非小细胞肺癌患者入组接受了治疗，这些患者先前都未接受过化疗。18例患者接受紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+二甲双胍（A组），二甲双胍剂量1000毫克，每天两次。6例患者接受紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗（B组）。如下图所示：
结果显示A组的客观缓解率和中位无进展生存期显著改善，中位总生存期也有所改善，但无统计学差异。二甲双胍联合化疗耐受良好，没有二甲双胍相关的不良事件。
除此以外，其他的研究也表明二甲双胍对肿瘤有免疫疗法效果。发表在Cancer Immunology Research杂志上的一项研究中，来自匹兹堡大学的科学家们发现，二甲双胍能够改善免疫疗法。用二甲双胍治疗小鼠肿瘤模型能够导致PD-1阻断介导的免疫疗法响应增强。虽然二甲双胍单独用药对高度侵袭性的肿瘤几乎没有治疗益处，但联合二甲双胍与PD-1阻断疗法能够改善瘤内T细胞功能以及肿瘤杀伤。
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