多靶新药呋喹替尼征服JAMA，胃癌患者免费用！
前天，国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association, JAMA；影响因子：44.4分）在线发表国内自主研发的抗肿瘤新药呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的III期临床研究FRESCO的完整试验结果。这是国产药首次登上国际一流杂志，对我国原创性药物研发具有重要意义。呋喹替尼（Fruquintinib）是由和记黄埔医药自主研制，与礼来共同开发的新型、口服、高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前已经冲刺上市，有望年底上市。除了结直肠癌，呋喹替尼在胃癌也开展了临床试验招募，作为多靶点的新药，希望呋喹替尼可以给更多的患者带来获益！
近年来，结直肠癌的发病率和死亡率在中国呈不断上升的趋势，且大部分结直肠癌诊断时已进展至中晚期。目前，转移性结直肠癌的标准治疗为化疗。对于化疗失败的晚期结直肠癌患者，有效的治疗选择非常有限。两线化疗失败后，许多患者仍然体质较好，生存愿望强烈，这些患者亟需安全有效的后续治疗方案的帮助。
呋喹替尼治疗结直肠癌：OS为9.3个月
呋喹替尼在I期和II期临床试验中，显示出了对结直肠癌作用强、毒性低、耐受性好的优势，III期临床FRESCO研究是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，评估呋喹替尼治疗既往至少经过2轮治疗（包括奥沙利铂和氟尿嘧啶类药物及伊立替康）失败的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。该研究有国内28家研究中心参与，共纳入416名受试者，按照2:1的比例随机分配到呋喹替尼组与安慰剂组。其中呋喹替尼组：呋喹替尼5mg 口服，每日一次，第1天-21天，28天为一周期，并联合最佳支持治疗（BSC）；安慰剂组：安慰剂联合BSC，该研究的主要研究终点为OS，次要研究终点为无进展生存期PFS，客观缓解率ORR，疾病控制率DCR和缓解时间DoR。
主要研究终点OS：呋喹替尼组患者的中位OS为9.3个月，安慰剂组OS为6.6个月，较安慰剂组显着延长2.7个月（P＜0.001），降低死亡风险35%（风险比HR=0.65）。
次要研究终点PFS：呋喹替尼组较安慰剂组同样显着延长了患者PFS（3.7个月对1.8个月，P＜0.001），降低疾病进展风险74%（HR=0.26）。
次要研究终点ORR：按照RECIST 标准评价肿瘤情况显示，呋喹替尼组完全缓解1例，部分缓解12例，病情稳定160例，而安慰剂组高达71%的患者疾病进展，仅有17例达到病情稳定。据此计算，呋喹替尼组的ORR为4.7%（13例），而安慰剂组为0%。呋喹替尼组的DCR为62.2%（173例），显着高于安慰剂组的12.3%。
亚组分析以及安全性：按照患者基线特征进行的亚组分析显示呋喹替尼在各个亚组的疗效稳健，包括之前使用过VEGF抑制剂治疗的亚组在内的各个亚组的OS和PFS均倾向于呋喹替尼组获益。呋喹替尼也展现出了良好的安全性，尤其是3-4级肝脏毒性和安慰剂组没有差异。
呋喹替尼的作用原理：
已经上市的抗VEGF药物通常是通过抑制VEGF-A/VEGFR-2通路来抑制肿瘤血管生成，而对VEGFR-3的激活以及对VEGF-C引起的肿瘤淋巴管生成过程的抑制有限。呋喹替尼对VEGFR的3种异构体VEGFR-1,2,3都有强效且高选择性的抑制作用，可以同时抑制肿瘤的血管生成和淋巴管生成作用，为其强效的抗肿瘤作用奠定了基础。
呋喹替尼治疗胃癌：ORR为32%
2017年 ASCO GI，来自 ASCO GI 中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授公布了呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌 I/II 期临床研究，该研究是 I/II 期临床试验，包含剂量递增阶段以及剂量扩展阶段。剂量递增阶段，通过呋喹替尼（2 mg, 3 mg 或 4 mg，QD，3 周服药/1 周停药）联合紫杉醇（80 mg/m2，QW，第 1、8、15 天用药）的爬坡探索，直至出现联合用药的最大耐受剂量（MTD）或推荐剂量（RP2D）。
截止至 2016 年 11 月 30 日，共有 34 名患者入组进行了呋喹替尼 2 mg-4 mg 与紫杉醇联合用药的剂量探索和剂量扩展，并得出了呋喹替尼 4 mg 作为紫杉醇联合用药的 RP2D。在 RP2D 组，25 名为疗效可评估患者，客观缓解率达为 32%，持续至少 8 周的疾病控制率达为 72%。
安全性方面，最常见的 3 级或 4 级的不良事件（TEAE）为嗜中性粒细胞减少（40.6%），白血球减少（28.1%），血红蛋白减少（6.25%），手足综合症（6.25%），神经炎（6.25%），以及高血压（6.25%），与预期中两药联用的安全性基本一致，没有发现新的非预期的安全信号。
呋喹替尼联合紫杉醇单周疗法二线治疗胃癌的II期研究，取得了非常好的初步结果。目前全国多中心III期对照研究已经启动，研究结果值得期待。
此外我司开展了呋喹替尼治疗胃癌的临床试验招募，欢迎大家扫码入组参加！
参考文献：
Jin Li, Shukui Qin, Rui-Hua Xu et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer. The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):1-11.doi:10.1001/jama.2018.7855
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