安安解说：基因全阴的晚期肺癌初治该如何选择？

目前肺癌的靶向治疗发展迅猛，靶药更新迭代，对于有基因突变的肺癌患者来说比较幸运，可以通过口服靶药治疗长期维持，耐药了可以更换二代三代尝试。但是不可否认的是现实中大半的患者从属于无基因突变的肺癌人群。在患者群中很多朋友对后续的治疗都一筹莫展，今天小编简单跟大家唠唠此类患者的初治选择，内容繁琐，有不妥当的地方请大家留言指正。

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 基因全阴的概念？ 

这里说的基因全阴并不准确，确切的应该称为驱动基因全阴。在这里，要提醒大家两点：

（1）尽量测全。随着二代基因检测的发展，目前明确的驱动基因已经发展到8-9种，因此对于基因突变概率特别大的患者（腺癌、不吸烟鳞癌）应尽量做一个比较全的基因突变检测，如下图，包含EGFR/ALK/ROS1/BRAF/RET/MET/HER2/NTRK。这些靶点目前都有比较好的靶向药物。当然其中部分靶药的有效率还是不够顽强，需要综合身体体质权衡初治方案。

（2）存在明确驱动基因外的基因突变，如PI3K、KRAS等。这些基因的突变对肺癌来说是有意义的，但是不幸的是目前并没有研发出疗效确切的靶药研出来，因此即使大家检测到也没有有效药物可使，当然有些患者会千方百计寻找一些研发中的药（如BKM120等），效果也是不理想。但是这些靶点未来仍然有希望成为具有肺癌治疗价值的靶点。比如近期针对KRAS突变的研究就较多，存在多种靶药的试验尝试，如阿法替尼/帕博西尼/曲美替尼/PD1等都有一的成果。但就目前而言，对于此类患者来说，在化疗可以耐受的情况下仍然建议化疗为主。

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  PD1免疫治疗  

在2017年年末的时候，默沙东的keytruda以keynote024的优异临床试验成功PK掉化疗，正式获得FDA的批准用于PDL1≥50%的晚期初治非小细胞肺癌的一线治疗，且患者EGFR/ALK必须阴性。而这类人群占全体非小细胞肺癌的27%左右。基因全阴的患者朋友就在其中。

因此晚期患者初治前在进行病理检测的时候，一定让医生给你多测一项指标即PDL1的表达，很简单的蛋白检测，普通病理科都能做且价格便宜。如果你PDL1表达≥50%，就可以选择免疫治疗。PD1目前在国内刚上市，价格会逐渐下降。另外也可以寻找临床试验参与都可，目前我司也可以提供部分试验机会，基因阴性的初治患者（包含未测PDL1的）都可以参与（文末见参与方式）。

3. 如果患友们通过检测PDL1检测＜50%或是无力使用PD1，那后续的治疗就需要按体质情况来划分。体质好（即医生评分PS0-2，生活基本自理）的患者后续应采取以化疗为主的全身治疗之法。

在这里也给大家简单介绍一下化疗

1. 化疗真的很可怕吗？

我看到很多体质很好的患者仅是由于心理抗拒而拒绝化疗，到处寻找奇妙之法。我不否认有些个例成功的出现，但是我想说的是化疗真的没有那么可怕，至少在我的临床治疗经历中，大部分患者都能安然度过。因为我们现在针对各种不良反应都准备各式的辅助药物为大家预防，止吐的、抗过敏的、护肝的、保肾的、保护黏膜的、营养神经的都在每一次的化疗过程中一并输入，艰难度过的患者很少。而对于体质ok的基因突变阴性又不能使用免疫的晚期初治患者来说，至少就目前的医疗水平来说，化疗确实是当前疗效最佳的治疗方法。

2.  化疗如何进行？

方案如何选择？

对于肺腺癌患者来说，一线方案推荐培美曲赛+卡铂，有条件的加上贝伐单抗。也可选择多西他赛+卡铂。对于鳞癌的患者儿来说，吉西他滨+卡铂为首选，也可以用紫杉醇+卡铂，贝伐在鳞癌不做推荐，可使用耐昔妥珠单抗（Necitumumab），不过该药国内未上市，使用几率不大。

化疗怎么安排？一般初治化疗，医生会进行4-6周期的计划。每周期21天。患者在第1-5天在医院治疗，回家休息2周后返院再进行下一轮治疗。第3周期开始前进行一次疗效评价，无效更方。4-6周期化疗完成后，患者如果有效，即可暂停治疗，回家观察。如果无效，就要跳到下一步的治疗方案中如二线方案、免疫治疗甚至是多靶药物，这里不做赘述。

  3.  起效后是否需要维持治疗？

还是观察？

这一点尚无定论。对于病情不稳定的患者维持还是有必要的。可选择的药物和方式也很多，如持续一线方案中的单药药物维持也可转换成未使用过的药物维持都可。

4.对于体质状态较差（医生评分3-4分）的患者朋友，绝大多数时间卧床，生活基本难自理。过度的治疗对患者整体并无益，因此对于这一类患者国际共识：应给予最好的对症支持治疗以提高患者生活质量。

5.其他治疗模式

（以下不做常规治疗之法，慎重使用）

很多患者朋友由于主观和客观原因仍然不愿做化疗性治疗，在这里也给大家展示一些折中治疗方法，但确实不常规，请慎重行之。

（1）免疫联合其他

如果您的PDL1＜50%或者无组织可测，初治就一定不能用免疫吗，也不一定。可以采用PD1+化疗的方式尝试。以keynote021试验为主的一系列免疫联合试验都已在国际上汇报结果，其中K药联合AC用于晚期一线治疗也获得批准。平心而论，PD1联合含铂双药化疗治疗晚期患者，有效率可达50%以上，非常高。但是另一方面3-4级不良反应也很高，很多人折中的方式就是采用PD1联合单药的化疗进行，如白蛋白紫杉醇的用药。

另外，对于无法取组织检测PDL1的，也可以通过TMB血液基因检测来预测，对于TMB高的患者（中或低的不建议）也可以选择免疫治疗。TMB也可起到类似PDL1的指导价值

此外，目前研究的一个趋势是采用PD1联合靶向治疗如多靶药阿帕替尼的治疗，目前结果未知，期待。

（2）后线靶药一线用  

这种使用方法在很多体质不好的全阴患者中常备使用。患者为了能有靶药吃，往往将后线的靶药放在一线使用，如二线的特罗凯、阿法替尼（2992）以及三线的阿帕替尼（鳞癌不适用）、安罗替尼及呋喹替尼等。

这种使用方式疗效不会太高，仅用于体质弱的患者。慎用。另外，也可参考下面的（3），在靶药基础性上加上一些可耐受的治疗方法。或是联合一些口服的二线化疗药物如替吉奥等。

（3） 局部治疗联合其他  

部分晚期患者在治疗中也可采用对发展快速病灶进行局部治疗（如放疗、粒子、介入等手段）联合单药化疗或靶药治疗方法。局部控制+全身治疗也能让患者从中获益。

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