PD1/PDL1竟然可以引起糖尿病？怎么预防！
肿瘤免疫药物现在被越来越多应用于各癌种的治疗，免疫药物通过增强T细胞的活性使其识别肿瘤细胞，从而达到杀灭肿瘤的作用。但是免疫药物增强T细胞活性的同时，可破坏机体本身的免疫平衡，从而产生免疫性相关的不良反应，如：免疫性肺炎、免疫性肾炎、免疫性甲状腺炎等。当其破坏产生胰岛素的胰岛细胞后，也可以引起自身免疫性介导的糖尿病。虽然不常见，但一旦发生往往不可逆，加重患者的基础疾病，不利于生存。因此以该案例为读者朋友们展示一下免疫介导的自免性糖尿病的发生特点、治疗方法及预防。助力患者朋友们安全用药。
案例展示
患者，女，52岁，既往无基础疾病史、无糖尿病及免疫性疾病家族史。
目前诊断：4期肺腺癌伴肾上腺转移（T4N3M1b）
辅助检查：基因检测分析：EGFR、ALK（-）。PD-L1表达>1%。
治疗过程：
1.患者每3周进行1200毫克的阿替利珠单抗静脉输液，共5个周期。在治疗12周后，达到了部分缓解，在治疗18周后由于疾病进展停止用药。服用阿替利珠单抗前空腹血糖为4.7 mmol/L。
2.患者在第一次治疗的24周和停用阿特朱单抗9周后出现糖尿病酮症酸中毒(DKA)，糖化血红蛋白7.9%，予以口服格列吡嗪后出院。出院三天后，因严重DKA再次入院。初测血糖为18.4 mmol/L，糖化血红蛋白7.9%。患者合并出现代谢性酸中毒（血清碳酸氢盐9.9 mEq/L，阴离子间隙24.1，动脉pH为6.9。血清中羟丁酸盐5.91 mmol/L，乳酸1.06 mmol/L）。排除感染、血栓栓塞事件或药物引起的高血糖后初步诊断为阿替利珠单抗诱发的自身免疫性糖尿病。在第一个治疗周期中，患者还出现了其他不良的免疫相关反应，包括1级不良反应（神经痛和鼻炎），3周后自行缓解。
3.随后患者接受了基础胰岛素治疗，包括甘精基础胰岛素每日一次，以及膳食胰岛素阿森那每日三次，每日总胰岛素剂量为每公斤0.5个单位。患者在进行阿替利珠单抗治疗前后的甲状腺功能测试以及用药后垂体前叶其他激素水平均正常。
4.患者治疗方案改为紫杉醇和卡铂治疗，结果为部分缓解。
上图：阿替利珠单抗治疗期间患者血糖值，在使用后24周出现血糖的急速升高！
讨 论
据报道显示，自身免疫性糖尿病一般在使用免疫药物的第1周至第228周内出现，中位发病时间在开始用药后20周。该病例在24周发病，接近中位发病。
1.发病相关机制
案例中使用的阿替利珠单抗是一种PD-L1单抗，是免疫检查点抑制剂（ICIs)之一。在抗免疫治疗过程中，肿瘤细胞会表达免疫检查点分子，抑制抗肿瘤免疫应答，维持免疫细胞对于自身组织抗原的耐受性，PD1-PDL1就是其中重要的抑制平衡通路。但当我们使用药物增强T细胞抗肿瘤免疫应答后，也可能继发免疫细胞对自身抗原的免疫反应，从而形成自免性疾病。自免性糖尿病就是过度活化的T细胞攻击了胰岛细胞的缘故。
2.使用免疫药物期间如何注意排查自免性糖尿病？
虽然与ICIs相关的自身免疫性糖尿病较为罕见，但常发展为DKA，且起病急、预后较差。因此，建议每3个月测定一次空腹血糖(或在出现临床症状时立即进行)，当血糖高于250mg /dL时进行酮症的评估。所有病例均可行谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）筛查以排除1型糖尿病。如果GADA抗体缺乏，继续检测IA2、IAA和ZnT8抗体的检测，但抗体阴性也不能完全排除I型糖尿病的可能。在该病例中，患者的血糖水平呈持续上升趋势，因此早期的评估和胰岛素治疗可以预防急性高血糖。除了血糖测量，监测c肽下降趋势和持续血糖监测(CGM)可能有助于早期识别免疫诱导的糖尿病。
3.发病相关基因
目前关于自免性糖尿病的危险因素尚不可知。但是患者自身免疫性疾病和其他免疫性毒副反应的发生并不是导致自免性糖尿病出现的危险因素。研究显示，HLA- I和HLA-II分子的特异性变异已被证明与1型糖尿病发病风险的增加有关，这两个分子能够提呈抗原给T细胞，触动免疫应答，与I型糖尿病的发生密切相关，尤其是HLA-II的DR和DQ基因。其中又以HLA DR3-DQ2和HLA DR4-DQ8尤为高危。虽然目前并不提倡预先筛查基因进行预防，但是也可以作为我们使用免疫药物中的预测手段。
4.一旦自免性糖尿病，胰岛素补充治疗为主，停用免疫也无缓解！
与糖尿病一样，ICIs诱导糖尿病的治疗主要是各种剂型胰岛素的注射。采用皮质类固醇类也是无用的，因为高达80–95％的胰腺β细胞已经被永久性的破坏。因此目前认为对于这类患者，免疫治疗可以继续，除非是出现其他不可耐受的毒副反应或发生季斌进展。因为既往研究已经显示，停用免疫用药，没有1例患者糖尿病情况缓解。
免疫检查点抑制剂，特别是抗pd -1和抗PD-L1以及CTLA- 4抑制剂，确实会引起自身免疫性糖尿病。到目前为止，还没有有效办法其进行预测及预防，但定期血糖监测可早期发现。在接受ICIs治疗的新发糖尿病患者中，应筛查c肽水平和胰岛素自身抗体，并在明确诊断之前，应用胰岛素治疗以防止DKA的发生。
参考资料
Atezolizumab-Induced Autoimmune Diabetes in a Patient With Metastatic
Lung Cancer
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