17届肺高精华论：EGFR正式进入亚型细分，分类而治临床阶段！最适合，是我们给患者最大的帮助！

前 言

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EGFR日渐丰富的用药选择

在报道刘教授的PPT内容前，先为大家展示一下目前EGFR的发展状态。目前EGFR的用药进入了单药、联合的混战状态。单药方面，一代的吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、二代EGFR不可逆抑制剂达克替尼、阿法替尼，以及三代的奥希替尼、阿美替尼均国内上市。联合方面，TKI联合贝伐单抗（A+T）、TKI联合化疗、TKI联合雷莫卢单抗都获得明确结果，在PFS上都获得获益。厄洛替尼联合雷莫卢单抗的方案近期获得了FDA的批准。在众多药物方案选择下，我们更要考虑如何运用如何选药如何序贯，亚型细分下的疗效差异是我们关注的一个点，衍生出了精细化治疗分类而治的理念！

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EGFR的“分类而治”理念

刘晓晴教授在整个讲座中，思路严谨，以临床数据为依据，思路导引，步步剖析，为我们逐渐打开了EGFR细分治疗的理念之门，非常精彩！

我们熟知的EGFR激酶区的突变是一个比较泛化的概念，它包含了18-21外显子上的数百个基因的突变，截至目前为止，共发现了59种类型的致病突变。而其中19del和21号外显子L858R的突变是最常见的突变类型，占85%-90%。同时也有3%的18外显子的罕见突变和7%20外显子的难治突变。下面分别论述。

01

19DEL和L858R突变，选药一样吗？

19DEL和L858R突变作为患者朋友们最常见的突变类型，在传统临床上一概而论，统一治疗。但是刘教授从各个方面论证了19DEL和L858R这两个靶点是具有不同属性的治疗位点，需要“分类而治”。

分子构型上，两个位点影响的蛋白区域是不一样的。一个位于aC-helix区域，一个位于A-LOOP区域。

对各类靶向药物的亲和力不同。虽然都敏感。

两类突变患者的临床特征也存在不同

从伴发突变上，L858R的突变比19del突变更容易伴发其他突变，预示L858R的治疗疗效不会太理想。

从耐药机制看，19DEL的患者发生T790M突变的机率更高，后续成功序贯的可能性更大。

而最重要的是，两个靶点对不同靶向药物或方案的疗效是不同的。对于19DEL的患者，不同的TKI具有一致的PFS获益，且部分可转化为有统计学差异的OS获益。对于这部分患者，单药的疗效甚至比TKI联合抗血管的联合方案的PFS还要长，对于这部分患者，单药治疗足矣。

但是对于L858R突变来说，单药疗效明显不如19DEL，中位PFS在11.1个月左右，而TKI+抗血管的联合方案相比TKI单药可以明显延长PFS，最高的可达19.4个月。成为L858R突变患者更为适用的方案。

二代TKI作为泛HER2抑制剂，在19DEL和L858R两个突变位点的疗效表现不同，阿法替尼的数据很相当，但达克替尼依然是19DEL更好。

三代奥希替尼依然对19del的疗效更好。

因此，刘教授提出，对于L858R来说，TKI+的联合方案可能更为合适。在ARTEMIS研究中，厄洛替尼联合贝伐单抗的A+T方案可以使L858R获得19.5个月的PFS。

02

罕见突变选药？

发生在18和20号外显子的突变，因发生率不高，10%以下，而被统称为罕见突变或非经典突变，对于这部分患者，一代疗效稍逊，但二代TKI表现出不错的临床疗效，因此2018年二代的阿法替尼也获得了EGFR非经典突变（L861Q、G719X、S768I）的适应症。

03

20ins难治突变

而在非经典突变中，有一类“特别”不好治，对于一代二代TKI均不敏感，被称为EGFR 20ins的难治突变。而三代的奥希替尼目前表现出不错的有效率。除了目前上市的，新药实力更佳，TAK788、JNJ-372、波奇替尼疗效非常喜人，有望成为未来上市新星。

04

EGFR突变患者高发脑转移，脑转移患者如何选药？

与无EGFR突变的患者比较，EGFR突变的肺癌患者的脑转移的发生概率有明显的提升。对于脑转移的治疗，1-3代TKI用药中，奥希替尼的透脑能力更强。对于脑转移和脑膜转移都表现出比较好的控制能力。在AURA脑膜转移的亚组分析中，奥希替尼的有效率可达到55%。展示出强有力的控脑能力，因此，脑转移患者我们优先推荐奥希替尼。

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总 结

最后刘教授汇总性地提出了EGFR细分之下的临床用药，分为五大类：（1）对于EGFR 19DEL的患者，建议优先使用奥希替尼；（2）对于 L858R突变，，建议优先使用TKI靶向联合的方式，联合贝伐单抗或联合化疗药物；（3）对于L861Q\ G719X\S768I罕见突变，建议选用阿法替尼；（4）对于伴有T790M突变的19del或L858R共发突变，使用奥希替尼；（5）对于20ins突变，建议奥希替尼或新药临床。当然刘教授也提出，这种分型方式是初步的，后面随着大家对亚型细分更多的研究和新药的不断研发，精细化治疗是未来的必然方向！

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