惊!K药一线治疗小细胞肺癌未达到OS终点!不同的PD1/PDL1疗效大有区别,不可一概而论

惋惜!K药+化疗一线治疗SCLC(小细胞肺癌)未能带来显著性生存延长。

今日,默沙东官网宣布了Keynote604的研究结果,PD1抑制剂K药(帕博利珠单抗)联合化疗一线治疗广泛期SCLC中,未能达到的OS(总生存期)主要研究终点。这意味着相比化疗,K药的加入并不能带来生存时间的显著延长(HR=0.80,95% CI,0.64-0.98),甚是遗憾。该组合达到了另一研究终点PFS(无进展生存期),HR=0.75(95% CI,0.61-0.91),不过这仍无法弥补对于SCLC患者来说更为关键的OS指标上败北。

PDL1单抗两个阳性结果引领小细胞肺癌免疫新生存时代

广泛期SCLC患者的预后极差,5年生存率只有6%。由于缺乏可针对的治疗靶点及有效药物,数十年来标准治疗方案都是以化疗为主,中位OS为10个月左右。直至几年前免疫药物的到来,才逐渐打开了局面。首先,PD1单抗O药于2018年获得FDA批准用于SCLC三线治疗,成为SCLC这20年来首个出现的新药,其单药后线ORR(客观缓解率)为12%。随后,K药相继获批后线适应症。PD1虽然获批,但有效率不高,说明单药力量有限,因此随后崛起的PDL1单抗采用联合化疗的方式向SCLC一线做出挑战。

近期,两款PDL1单抗(T药,I药)+化疗分别在一线治疗中得出了可以延长OS的阳性结果,鼓舞人心,带给了SCLC生存新高度。就拿国内近期上市的“I”药(Durvalumab,英飞凡)III期CASPIAN研究来看,“I”药+化疗一线治疗OS达到史上最长的13个月(化疗组为10.3个月)。

Keynote604失败再次证实:每个PD1/PDL1不尽相同,宜按适应症用药

与CASPIAN研究(“I”+化疗)或IMpower133研究(T+化疗)采用极相似的设计方案,keynote604中K药+EP在一线治疗中却未能得到成功。不禁令人反思,不同的PD1/PDL1药物之间存在一定的差异,在临床实战中所得到的治疗效果也有很大的区别。

虽然PD1单抗和PDL1单抗都是针对PD1-PDL1这一免疫通路,但两者在机制上却有不同。一项研究显示,相比之下,PDL1单抗的EC50(半数效应浓度,指能引起50%个体产生一种特定效应的药物剂量)更低,三个PDL1单抗为6.15-7.64之间,而PD1单抗为39.90-76.17之间。而相比PD1单抗,PDL1单抗还可额外阻断B7.1和PD1的共抑制功能,有利于全面激活T细胞功能。

因此,某一种PD1/PDL1的成功并不代表其他PD1/PDL1也能通吃该癌种,或者认为它们疗效等同。

再举一个例子,近期上市的百济神州PD1替雷利珠单抗后线治疗霍奇金淋巴瘤的ORR为87%,完全缓解(CR)率居然高达62.9%。间接相比之下,K药后线治疗霍奇金淋巴瘤的CR率只有22%,差距明显。这可能与每个PD1的研发结构有关。百济PD1的Fc段经基因工程改造,避免与巨噬细胞上的FcγR相结合,消除了ADCP(抗体依赖的细胞介导吞噬作用)效应,避免T细胞数量减少而影响抗癌效果。

肺癌患友谨记,每个PD1/PDL1单抗获批的适应症不同,用法和疗效都不一样,应根据国家批准方法来进行用药,勿滥用免疫药物。这里总结了国内肺癌免疫治疗大体分布(肺癌相关免疫药物主要有K药、O药和I药)。

免疫并非神药,理性用药造福民生

Keynote604的失败也提醒我们,PD1/PDL1其实并没有那么神,不能乱用。今年,K药在各大癌种的研究失败同样给大家带来了警惕:K药二线治疗肝癌失利,K药后线治疗三阴乳癌失利,K药±化疗一线治疗胃癌失利等。这些研究的失败给我们带来了启发,在某些难治的肿瘤,免疫药物治疗更要注重其他药物的搭配和适用人群的筛选,才能发挥出更佳的疗效。最后再次提醒,患友应根据指南推荐进行用药,勿以“试一试”的不合理方式去使用这款新型药物。

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