疾病控制率93.4%！ASCO中国之声，沃利替尼引领MET治疗走向中国原创！
前 言
ASCO摘要今日新鲜出炉，各大药物数据终于显露真面，在这其中，以MET为靶点的国产药物沃利替尼携中国首个MET 14外显子跳跃突变肺肉瘤患者(PSC)及其他NSCLC研究结果出炉，彰显民族之光。近2个月，全球MET药物呈现白热化状态，MET基因以其高频广谱致癌相关性，有望成为继EGFR/ALK的经典临床可用突变。而沃利替尼潜研多年，2020携两大研究结果，实力诠释MET抑制剂的重要价值，随小编系统学习一下。
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MET的广泛致癌性
MET是表达在细胞表面的受体，其配体为肝细胞生长因子（HGF）。大量研究显示，MET被过度激活有可能会启动正常细胞向肿瘤细胞转化，并进一步带动其侵袭、转移、扩散等后续事件的发生。与肿瘤发生密切相关的MET信号通路异常主要包括基因扩增（最早在胃癌中报道）、激活点突变（乳头状肾细胞癌多见）、基因融合（胶质瘤中多见）、14外显子异常（肺癌多见）。
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MET在肺癌的双致癌性
MET在肺癌，既可原发致癌，亦可介导EGFR/ALK靶向药耐药
在肺癌中，MET靶点异常也是以多种形式出现，包括14外显子异常、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合，其中与靶向治疗关系最大的为MET 14跳跃突变MET扩增。
①MET 14跳跃突变：在肺肉瘤样癌（发生率22%）及肺腺癌（发生率约3%）多见；另外还会出现较少见的MET 14点突变，包括Y1003C/F/N/S及D1010H/N/Y。研究表明MET 14异常（包括跳跃突变及点突变）是独立的致癌驱动基因。
②MET扩增：为EGFR/ALK靶向治疗后常见的获得性耐药突变，发生率为5%-15%；在初治肺腺癌发生率为1%。
MET扩增是EGFR一线二线靶向治疗后耐药的重要原因，占一代药吉非替尼/厄洛替尼一线治疗耐药的4%，三代药奥希替尼一线治疗耐药原因的15%。同样，奥希替尼作为二线方案用于治疗既往1/2代TKI进展T790M阳性的患者，耐药后也会出现MET扩增，AURA3研究显示发生率可占到19%，是耐药主要原因之一。
在ALK中，一项美国的136例ALK阳性肺癌患者研究显示，组织检测发现ALK-TKI耐药后患者出现MET扩增发生率可以高达13%，血液检测MET作为ALK-TKI继发性突变发生率为7.5%。
由此可见，MET除了是肺癌（特别是肺肉瘤样癌）原发致癌基因外，更是肺癌最常见两大靶点EGFR/ALK的靶向治疗耐药“元凶”，因此在晚期NSCLC（非小细胞肺癌）治疗中已引起全球的高度关注。目前，多款MET-TKI也在火热临床研发中。
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国产原创：沃利替尼
沃利替尼(Savolitinib，Volitinib，HMPL-504，AZD6094)是由和记黄埔自主研发的一个高选择性c-Met激酶小分子抑制剂。自2011年以来陆续开启全球各癌种临床试验，在多年来全球MET抑制剂频繁失败的背景下，携两大临床研究面世，为MET的肿瘤应用奠定基石！
①沃利替尼治疗MET 14跳跃突变肺癌的II期研究(NCT02897479)。
②沃利替尼+奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药MET扩增的TATTON研究。
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两大临床研究结果数据坚实
强势开拓MET靶向之路！
ASCO数据新鲜出炉：沃利替尼治疗MET 14外显子突变肺肉瘤及其他NSCLC，DCR93.4%，创MET14+疗效新高！
众所周知，肺肉瘤(PSC)在非小细胞肺癌中占比较低，由于其独特的临床表现，在肺癌病理分型中不可被忽视。PSC临床诊断困难、恶性程度高、对化疗和免疫不敏感，中位PFS只有1-2个月左右，不幸之万幸是MET Exon14+在PSC中的发生率可高达31.8%，随着精准诊疗的理念发展，高选择性MET抑制剂的出现为此类患者带来了希望。
在刚披露的ASCO数据中，由我国肺癌专家陆舜教授领衔开展的一项沃利替尼治疗MET14突变肺癌的多中心II期临床研究结果正式面世。研究纳入了70例MET14突变的非小细胞肺癌患，其中57.1%的患者属于肺腺癌，高达35.7%的患者属于肺肉瘤样癌（PSC），高达22%患者合并脑转移。分期上，92.9%的患者属于IV期患者，60%的患者属于经治患者。所有患者接受沃利替尼 （600mg （50kg以上）；400mg（50kg以下））的治疗。主要研究终点为ORR。研究结果显示，在61例可评价疗效的患者中，整体有效率为47.5%，疾病控制率高达93.4%。中位PFS是6.8个月（首次在合并高比例PSC患者中总体PFS超过半年）。最常见的不良反应包括外周水肿、恶心、AST/ALT水平升高、呕吐及低蛋白尿。
纵观MET各抑制剂数据该研究，该研究有非常有价值的亮点：
①首次纳入了高比例的肺肉瘤样癌PSC患者（超过1/3），明显高于其他MET抑制剂研究中纳入的比例数。但临床疗效与其他非PSC患者一致。体现药物的疗效高稳定性。
②纳入的患者整体病情更严重，除了PSC的高比例患者外，92.9%的患者为IV期患者，近1/4的患者合并脑转移，但在患者基础情况整体较差的情况下，沃利替尼仍能获得93.4%的疾病控制率。远高于其他MET抑制剂！
③安全性上，作为TKI抑制剂，沃利替尼没有报道间质性肺炎，安全性可靠。
④更多期待，沃利替尼在非PSC的NSCLC患者中的PFS，期待最终的ASCO报道。
在脑转方面，沃利替尼的入脑疗效也非常可观。下图为一例70岁的MET 14跳跃突变晚期肺癌患者，经过沃利替尼3周期治疗后迅速达到PR（部分缓解），从2018年7月-2019年3月颅内病灶明显持续缩小，疗效持久。
柳叶刀发文：沃利替尼+奥希替尼克服EGFR-TKI耐药，可解决近15%EGFR耐药问题
今年，在《柳叶刀》杂志上发表了TATTON研究结果。该1b期多中心、多臂研究，纳入了7个国家的晚期NSCLC患者，分为A-D四个部分。此次公布了B及D这两个扩增队列的结果，入组的患者都有EGFR突变及MET扩增。B部分为初始扩增队列，药物治疗剂量为奥希替尼80mg+沃利替尼600mg/300mg，B2为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者；B3为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性的患者。D为后续扩增队列，药物治疗剂量为奥希替尼80mg+沃利替尼300mg，纳入既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者。共有144例患者进入B部分，42例进入D部分。其中，B和D分别有48%及29%患者在基线具有脑转移。
结果显示，B部分总人群ORR为48%，其中B2为65%及B3为67%。B2部分中位PFS（无进展生存期）为9.0个月，B3为11个月。B部分总人群中位DOR（缓解持续时间）为9.5个月，B2和B3分别为9个月及12.4个月。D部分的ORR为64%，中位PFS为9.1个月。
对于1/2代EGFR-TKI耐药T790M阴性的患者，一般只能以化疗作为后续手段，PFS也只有4个月左右，而沃利替尼+奥希替尼的治疗有效率竟然达到64%-65%，PFS延长到9-11个月（B2和D部分），是比现有化疗方案PFS延长一倍以上，前景可期！此外，对于接受多线治疗、且奥希替尼耐药后缺乏标准治疗方案的患者，沃利替尼联合奥希替尼治疗仍然有30%的ORR及5.4个月的PFS（B1部分），说明双靶在后线治疗成功延缓了奥希替尼耐药时间。
在文献报道中，也见到沃利替尼+奥希替尼治疗的真实个案公布。
一30岁女性患者，确诊为晚期肺腺癌，EGFR19del阳性。患者在一线使用阿法替尼进行治疗，4周后肺部病灶增大，患者换成培美曲塞+顺铂+放疗进行治疗。然而患者随后出现颈部淋巴结肿大及骨转移。该患者接受了厄洛替尼治疗，疾病继续进展。此时，患者接受了NGS（二代测序），发现除了19del外，还有高水平的MET扩增，并且T790M为阴性。基于此，患者入组了一项I期研究，使用沃利替尼800mg+奥希替尼80mg进行治疗。联合方案的效果非常明显，4周后颈部淋巴结几乎达到了CR（完全缓解）。
目前，针对奥希替尼耐药后MET扩增的全球II期临床研究SAVANNAH自2019正式开展，意在解决奥希替尼耐药难题！
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总结
综上，cMET在MET14突变的特定肺癌人群及常见的EGFR/ALK靶向MET扩增耐药人群中有致癌作用，是临床可治疗靶点。国产药物沃利替尼以坚实的临床结果为我们展示了MET抑制剂在相关肺癌人群的初步疗效，为MET异常肺癌患者带来新治疗希望，疗效相比国外进口药物毫无逊色甚至疾病控制率更高。为国药研发实力点赞！
参考文献
1.2019 AACR、2020ASCO
2.Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, Myung-Ju Ahn et al.Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. The Lancet. 2020
3.Ibiayi Dagogo-Jack et al. MET Alterations are a Recurring and Actionable Resistance 2 Mechanism in ALK-Positive Lung Cancer.2020
4.Acquired METD1228V Mutation and Resistance to MET Inhibition in Lung Cancer.2016
5.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS9119
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