两大新药ivosidenib 和Binimetinib数据喜人！肝胆肿瘤再迎靶向新浪潮！ / 四六文摘

自首个胆管癌靶向药pemigatinib （ORR为35.5%，DCR为82%）正式上市终结胆道肿瘤（BTC）唯化疗时代以来， FGFR靶点让肝胆肿瘤患者再次看到希望，胆道肿瘤靶向药研究火力全开。今天给大家给大家介绍两大靶向新药ivosidenib和比美替尼（Binimetinib）。ivosidenib不仅被NCCN指南纳入，柳叶刀也再爆该药专治IDH1，DCR 53%！Ivosidenib二线治疗再掀胆管癌靶向新浪潮！比美替尼与考比替尼一样同出MEK一脉，二、三线治疗胆道肿瘤DCR为76.5%，ORR为20.6% ，两大新药数据同样亮眼，实力直追pemigatinib。

1、ivosidenib：靶向IDH1，二、三线治疗胆管癌DCR为53%

ClarlDHy试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，该实验纳入了Tibsovo治疗之前接受过1-2次全身性治疗，但是疾病继续进展的185名胆管癌患者（都携带IDH1基因突变，其中R132C是最普遍的【70%】，171名【92%】患有转移性疾病，86名【46%】曾接受过两种先前的治疗）。按2：1的比例随机分为两组：

Tibsovo治疗组（n=124）：患者每天口服500 mg；

安慰剂治疗组（n=61）：患者每天口服安慰剂。

该试验的主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、反应持续时间和反应时间(由研究者和研究中心评估)；无进展生存期(由研究者审查)；药代动力学和药效学。

试验结果（Tibsovo组VS安慰剂组）：

1、PFS：2.7个月vs 1.4个月（HR=0.37，95% CI：0.25-0.54，p<0.001）。Tibsovo组患者6个月的无进展生存率为32%，12个月无进展生存率为22%。虽然2.7个月这个结果看起来有点短，但是降低了63%的死亡风险，对于接受过一线以上治疗的胆管癌患者，这已经算是比较好的数据了。

2、中位OS：10.8个月 vs 9.7个月（HR=0.69，95% CI：0.44-1.10， p=0.06）。因为安慰剂组61名患者中有35名(57%)患者之后接受了ivosidenib治疗，所以安慰剂组中的OS有所以高。如果假设安慰剂组中的部分患者没有换为接受Tibsovo治疗，模型分析显示安慰剂组的中位OS只有6个月（HR=0.46，95% CI：0.28-0.75，p<0.001）。6个月的OS为67%，12个月的OS为48%。

3、疾病控制率：53% vs 28%。

4、ORR：2% vs 0%，不要看这个数据较低，而是因为其作用机制与索拉非尼治疗晚期肝癌有些相似，它通过阻止肿瘤进展从而使患者生存获益（抑制肿瘤细胞增殖，让患者达到基本稳定的状态），这也很好的解释了该药的DCR并不低的原因。

5、中位持续时间：2.6个月(IQR 1.4–6.0) vs 1 6个月(1.1–2.7)

6、3级及以上不良事件发生率：30% vs 22%。

常见不良反应主要是恶心、腹泻、乏力、咳嗽等，心电图上的 QT 间期延长似乎是比较特异的不良反应。在病人报告的生活质量方面，治疗组更优。这些胆管癌患者在接受干预后1个周期左右生活质量就出现了明显下降，而治疗组患者的生活质量下降幅度更小一些。可以看出该药的不良反应在可接受的范围内。

目前ivosidenib已批准用于新诊断的急性髓系白血病患者(不符合强化化疗条件)和复发或难治性急性髓系白血病患者，也希望其在胆管癌治疗领域成为下一个Pemigatinib，为IDH1的患者带来新的希望。

2、比美替尼二、三线治疗胆道肿瘤，DCR达76.5%

比美替尼是一种强效、高选择性的MEK1/2变构抑制剂，并且MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）的上游调节因子途径。临床前研究已经证实比美替尼联合氟嘧啶（化疗）对胆道肿瘤具有协同作用。

该临床试验是一项开放、单臂的Ib期研究，旨在评估比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗一线吉西他滨治疗失败的BTC患者，试验设计为剂量递增和队列扩展部分。该研究共纳入34例患者，其中剂量递增组为9例，队列扩展组为25例，其中25例患者（73.5%）患者经过一线治疗，9例患者(26.5%)患者经过二线治疗。并且胆囊癌为29.4% (n = 10)、肝内胆管癌为29.4% (n = 10)、肝外胆管癌为26.5% (n =9)和壶腹癌为14.7% (n = 5)。