ATTRACTION-2研究报告亮眼中国数据，纳武利尤单抗领“胃”来免疫热潮！
自2018年中国首个免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗获批以来，以PD-1抑制剂为首的免疫治疗在多个瘤种的研究全面开花，在胃肠道领域也取得了不少突破，继续成为今年各大学术会议的探讨热点。由今年CSCO大会胃癌专场报告的ATTRCTION-2中国亚组数据出发，找药宝典邀请到浙江大学医学院附属邵逸夫医院副院长潘宏铭教授对胃肠道肿瘤免疫治疗的进展进行深入解读。
胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，2018年中国癌症最新数据报告显示，胃癌发病率排第2，死亡率为第3位[1]。除了高发病率令人忧心，胃癌的异质性也使其系统性治疗进展相对缓慢。目前，药物治疗是晚期胃癌的主要治疗手段，但化疗药物的疗效似乎已达到平台期，传统分子靶向治疗进展相对缓慢，晚期胃癌患者从现有治疗手段中的获益依然有限。
如何提高晚期胃癌患者的治疗效果，为他们带来更多治疗选择，这是当下面临的巨大挑战。作为当前的研究热点，已在其他众多瘤种中大放异彩的免疫疗法能否推动胃癌治疗的发展是眼下的关键。
首个认证：
ATTRACTION-2研究确立胃癌免疫治疗三线基石地位
放眼全球，约75%的胃癌新发与死亡病例来自亚洲[2]，免疫治疗的“第一研”也正始于亚洲。多中心临床试验ATTRACTION-2通过对亚洲患者的研究，首次确立了胃癌免疫治疗的有效性与安全性。
ATTRACTION-2研究纳入了493位日本、韩国与中国台湾三地既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃或胃食管结合部癌患者：
2年随访研究结果显示，与安慰剂组相比，纳武利尤单抗可降低38%死亡风险，中位OS分别为4.14个月与5.26个月；
纳武利尤单抗组1年总生存率为27.3%，是安慰剂组的2倍；
纳武利尤单抗组2年总生存为达10.6%，是安慰剂组的3倍[3]。
基于此项结果，纳武利尤单抗成为全球首个获批胃癌适应证的免疫治疗药物，并成为胃癌三线治疗新标准。
同时，根据以ATTRACTION-2为首的胃癌免疫治疗研究结果，包括2018 第五版JGCA 日本胃癌治疗指南、2019 ESMO亚洲转移性胃癌指南以及2019 CSCO胃癌诊疗指南等在内的国际国内治疗指南，也已将免疫治疗作为晚期胃癌三线治疗方案进行推荐。在今年4月更新的CSCO胃癌诊疗指南中，以纳武利尤单抗为代表的单药PD-1单抗治疗的推荐证据级别更从三级提高至二级。
对此，潘宏铭教授表示，提升一级的意义也不容小觑。所有指南推荐的升级都要从研究数据、研究质量等方面出发做综合权衡。好的研究能够患者真正的获益，这指代的是患者在生活质量改进的同时，也能承受住药物的副反应。ATTRACTION-2研究达到了这样的结果，并实现了部分晚期胃癌患者的两年长期生存，实可谓不俗的贡献。
同一血脉：
中国胃癌患者有望实现长期生存获益
由于胃癌的异质性体现在种族、地域甚至是个体之间，胃癌免疫治疗对于中国人群的确实疗效是否能与亚洲人群的整体疗效水平一致，也是颇受关注的议题。今年CSCO大会就ATTRACTION-2研究的中国台湾地区亚组数据进行了口头汇报，将这项“中国答案”为更多人所知。
由中国台湾亚组分析结果来看，纳武利尤单抗组总生存期风险比为0.49[4]，降低一半以上的死亡风险，相比总人群OS的HR=0.62，优势更为突出。长期生存方面，纳武利尤单抗试验组2年总生存率为10.0%，1年为20.0%[4]，相比对照组都有明显的提高，而且安慰剂组数值早在1年之前就已归0，纳武利尤单抗治疗获益显著。
潘宏铭教授在采访中表示，中国台湾与中国大陆的人种同根同源，血浓于水；且就既往研究结果而言，无论是中国大陆还是中国台湾研究者牵头进行的试验，在监测方法相近的情况下，中国台湾与中国大陆患者群体的疾病分析数据基本保持一致。
因此，基于ATTRACTION-2研究的中国台湾地区亚组生存获益结果，潘宏铭教授认为，接下来最为期待的就是纳武利尤单抗用于胃癌三线治疗这一方案能够尽快被获批，为更多胃癌患者带来长期生存的希望。
瞭望前行：
“精准”与“联合”共话胃肠免疫发展之势
寻找更为精准的获益人群是如今免疫治疗研究的一大重点。目前，胃癌的免疫治疗在生物标志物选择上，并非完全没有参考。2019版《CSCO 胃癌诊疗指南》在生物标志物检测的推荐上，建议评估EB病毒感染状态以及微卫星不稳定（MSI）状态，同时检测胃癌组织中PD-1/PD-L1表达状态（Ⅱ级推荐，2A类证据）。近期，中山大学肿瘤医院徐瑞华教授团队的研究也发现，POLE或POLD1可能成为指示胃癌免疫治疗生存获益的新标记物。
在筛选优效人群的同时，免疫联合治疗是改善疗效的第二个方向。目前在胃癌领域，部分免疫联合方案已经公布了研究结果，更多方案正在研究当中。潘宏铭教授对之表示，联合将是一个重要的举措，过去的结果及现有的经验给我们带来了很多思考，未来，研究者更需齐心协力共同合作探索。
胃癌之余，纳武利尤单抗在结直肠癌中的发展也遵循着精准与联合两大方向。一方面，着重优选人群，由于结直肠癌分子异质性复杂，病理诊断对于治疗选择尤为重要。针对MSI-H/dMMR结直肠癌患者，CheckMate-142研究证明纳武利尤单抗可带来有效缓解与生存获益，开启了结直肠癌免疫精准治疗的新时代。今年新版《CSCO结直肠癌诊疗指南》也首次将PD-1抑制剂单药作为微卫星高度不稳定或错配修复基因缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌的推荐方案。
另一方面，发展联合方案也是重点。今年CSCO指南大会对CheckMate-142研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于MSI-H/dMMR结直肠癌患者的疗效进行了展示。数据表明，与既往单药治疗相比，联合方案的表现更为卓越。
而基于免疫治疗的广谱型治疗优势，精准与联合条件之下，异病同治亦可得以实现。根据今年ASCO大会报道，瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合方案用于微环境稳定型（MSS）胃癌及结直肠癌患者三线治疗可获得40%客观缓解率[5]，这一结果对免疫联合方案的构成带来了新的启示。面对不断发展的治疗可能性，潘宏铭教授提出，免疫疗法是一门复杂的“科学”，它为生命希望打开了一扇门，未来更多的希望还需要我们继续深入探索。
* 目前，尚未有免疫肿瘤治疗药物在中国获批胃癌以及结直肠癌适应证。
参考文献：
1. Chen W, Sun K, Zheng R, Zeng H, Zhang S, Xia C, Yang Z, Li H, Zou X, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2014. Chin J Cancer Res 2018;30(1):1-12.
2. WHO: International Agency for Research on Cancer, Stomach, Globocan, 2018
3. SATOH T, CHEN L T, KANG Y K, et al. phase III study of nivolumab (nivo) in previously treated advanced
4. Chao Y, Chen JS, Yeh KH, et al. Nivolumab in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Refractory to, or Intolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens: a Taiwaness Subgroup Analysis of ATTRACTION-2 Study. GEST (2019) Annual Meeting.
5. Fukuoka S et al ASCO 2019, abs 2522
6. gastric or gastric esophageal junction (G/GEJ) cancer (ATTRACTION-2): Two-years update data[R]. 2018 ESMO Abstract 617PD.