KO外，又一免疫单药挑战肺癌一线，生存时间展现获益趋势

近年来免疫治疗地位虽然不断攀升，但是在非小细胞肺癌一线的脚跟仍站立不稳。而免疫联合化疗虽获得多项成就，不过对患者的经济及身体要求较高，临床使用受限制，我们还是寄望于免疫单药能有所开拓。目前除了K药在PDL1≥50%患者取得获益优势外，今年的ELCC报出了另一免疫PDL1单抗Durvalumab（Imfinzi，I药）单药在MYSTIC研究中肺癌一线数据，获得生存获益趋势。以下给大家细讲I药在NSCLC的亮眼表现。

▼

MYSTIC研究：I药挑战一线

1. I药vs化疗，PDL1≥25%人群生存期延长3.4个月，获益见于多个亚组

MYSTIC研究为国际多中心3期的试验，纳入EGFR/ALK阴性的初治晚期NSCLC患者，分为三组。其中两组为I药20mg/kg q4w对比含铂双药化疗。研究按照PDL1表达TC＜25%及≥25%进行分层分析。

按PDL1≥25%分层，I药及化疗组分别有163例及162例。两组各极限情况均衡，其中亚裔的患者各占了36.2%及29%，因此该试验的后续结果亦可作为亚洲人的用药参考。

结果显示，在PDL1≥25人群中，I药组的中位OS（总生存期）延长了3.4个月，为16.3 vs 12.9个月，I药单药一线治疗NSCLC展现了获益趋势，但无显著性差异（P=0.036＞0.01）。

亚组分析发现，按年龄、体能ECOG评分及病理分层时，I药单药的生存期获得显著延长，疗效胜于化疗。

①按年龄分层，岁数≥65的患者，I药组的中位OS较化疗组明显延长，为16.4 vs 13.0个月。2年生存率方面，I药组比化疗组提高了21.1%，为39.1% vs 18.0%。

②按病理类型分层，I药在非鳞癌的中位OS较化疗延长了5.8个月。两组在非鳞癌的2年OS率分别为I药42.4% vs 25.1%。

③按体能评分（ECOG）分层，PS 0的患者用I药得到OS获益，相比化疗延长了整整10个月，为26.3 vs 16.3个月。两组的2年OS率为54.1% vs 26.6%。数据也印证了免疫治疗对体能好的患者疗效更佳，体质是个硬条件，所以要用免疫治疗还是得趁早，切勿等到多线治疗失败时体质差了才用。

④对两组患者的有效率进行长时间跟踪，发现在12/9个月后I药在各个亚组（年龄、病历、体能评分及肿瘤相关免疫细胞的PDL1表达）中的疗效持续时间都明显优于化疗组，超过半数患者的疗效可以维持超过1年，说明I药一旦有效，疗效便能持久长存。

虽说I药在多个亚组中的OS有明显获益，但在PDL1≥25%的总体人群OS无明显延长，不是说免疫对长生存获益有优势吗？怎么OS延长还不明显？这次ELCC会上专家们也完美的解答了这个问题，给出校准后的I药OS，成功将化疗组OS甩在后头。没错！不是I药没获益，只是混杂因素干扰了结果，以下细说。

2. MYSTIC再分析结果：P＜0.01，I药的中位OS与化疗拉开了差距

OS结果容易受到许多复杂因素的影响，为了探索I药 vs 化疗的真正结果，必须尽可能将各因素进行校正。首先，我们看看患者的后续治疗情况。在PDL1≥25%人群中，I药组及化疗组分别有136例及152例因进展而接受了后线治疗。

专家分析，两组的OS结果主要是受到了后线治疗方案的影响。果不其然，化疗组患者在治疗进展后，绝大部分（67%）都接受了免疫治疗，继而也有机会从免疫治疗中获益。

进一步分析后续治疗中的不同线数，化疗组有一半患者2线接受了免疫治疗，其中使用最多的是nivolumab（O药）。因此，实际上OS分析并不是I药单纯对比化疗那么简单，当中也穿插了PD1——O药的生存获益。

采用two-stage model（IPCW和RPSFT）对后续免疫治疗的影响进行校对后，I药终于能公平的与化疗进行比较。结果显示I药vs化疗的中位OS从校对前的16.3m vs 12.9m拉开到16.2m vs 11.5m，HR由0.76变为0.66，P值也从0.036降到0.002，I药OS明显优于化疗。

本次结果告诉我们，对于PDL1≥25%患者，无论是一线的I药OS获益或是化疗组后线用O药免疫治疗，都提示免疫治疗有着长生存获益的优势。

3. 按TMB分层：免疫双药I药+treme取得显著获益

免疫预测指标并非PDL1表达一种，还有近年来兴起的TMB（肿瘤突变负荷）。这两种预测指标相互独立，并无相关性。

在2019AACR会上，报道了MYSTIC研究的另一组：I药+tremelimumab（CTLA4单抗）vs化疗的结果，以血液及组织TMB（bTMB及tTMB）进行分层分析，都取得了满意的结果。

①tTMB≥10的患者生存期延长，是有效的预测指标

tTMB使用FoundationOne的NGS平台进行测试。进行tTMB检测的患者占了总研究人群（ITT）的41%，这些患者与ITT人群的中位OS无显著差异。

按tTMB≥10mut/Mb及＜10mut/Mb分层组间比较分析：tTMB≥10的患者用I药及I药+treme的中位OS都优于化疗组（18.6m vs 16.6m vs 11.9m），而tTMB＜10的OS无差异。

组内比较：I药组内tTMB≥10患者的中位OS比tTMB＜10患者延长了8.5m（18.6m vs10.1m），I药+treme组tTMB≥10的患者OS也延长了一倍（16.6m vs 8.4m），而化疗组OS按tTMB分层无获益。

无论是组内或组间的结果，都说明tTMB对患者OS的预测起到关键作用，高tTMB为良性标志物，该人群用I药或I药+treme都成功延长OS。不过分析的样本量较小，反观研究中对更多患者的bTMB进行了检测，那么bTMB是否有同样预测作用？以下看看。

②bTMB高的患者生存获益可加倍，是有效且方便的预测指标。

bTMB评估用包含500基因panel的GuardantOMNI测序平台，一共检测了ITT人群72.4%（809例）的患者。

对352例（ITT的32%）患者的tTMB及bTMB进行相关性分析，Spearman及Pearson相关系数分别为0.6及0.7，两者相关性较强，且为正相关。

进行bTMB检测的患者与ITT人群的中位OS无显著差异。

将bTMB按4、8、12、16及20进行分层。

与化疗组相比，I药+treme组的OS在bTMB高表达患者具有明显获益，并且随着bTMB表达升高，OS获益越多。基于bTMB≥20mut/Mb患者取得明显获益，研究以该分层对OS进行进一步分析。

按bTMB≥20mut/Mb及＜20mut/Mb分层组间对比：bTMB≥10的患者用I药+treme的中位OS明显优于I药组及化疗组（21.9m vs 12.6m vs 10.0m），而bTMB＜20的OS无差异。

组内比较：I药+T药组内bTMB≥20患者的中位OS比bTMB＜20患者延长了超过一倍（21.9m vs 8.5m），而化疗组OS按bTMB分层无获益。

另外，研究对PDL1表达及bTMB表达进行了相关性分析，发现两者r值非常低，无相关性。PDL1表达及bTMB为两个独立的生物标志物，临床免疫收益人群获得双指标眷顾，受益患者人数扩大。

研究得出，随着bTMB水平升高，I药+treme的OS获益也得到提升。以bTMB≥20为临界，与化疗相比， I药+treme组的OS得到明显延长，提示treme在这些人群中具有增效作用。I药+treme组的PFS及ORR也明显优于化疗（PFS风险比0.53，ORR为48.4% vs 21.4%），亦说明双免疫的增效作用。

4. 免疫治疗安全性更佳

MYSTIC研究安全性分析，三组患者中，化疗组出现≥3级AE的频率高于I药及I药+treme组，为33.8% vs 14.9% vs 22.9%，说明免疫治疗低毒长效，临床耐受性比传统化疗更具有优势。

除了在MYSTIC研究中将I药用于肺癌一线，其实I药在后线治疗也有不少的结果，为多线治疗失败的患者提供挽救治疗方案，以下细说。

▼

三线有效率30%，I药后线治疗结果喜人

1. I药单药后线治疗

①Study1108研究：

该试验为I/II期多中心临床试验，纳入304例 初治/经治晚期NSCLC患者，使用I药单药治疗，共12个月。其中269例进行了PDL1检测。

ORR：PDL1阳性（≥25%）患者的ORR为24.3%，阴性为5.6%。亚组分析，PDL1阳性患者一线治疗的ORR为29%，阴性为11%；二线的PDL1阳性ORR为26%，阴性为4%；≥三线治疗的PDL1高表达ORR为22%，阴性为6%。结果说明对于PDL1阳性患者，就算是治疗线数超过三线，仍然可以获益。

OS：对于三线及以上治疗的患者，PDL1阳性的中位OS比阴性的更长（13.0m vs 7.1m），12个月OS率也更高（51.1% vs 36.8%）。

对于PDL1阳性患者，就算是既往治疗线数≥3个，I药单药仍能让患者获益。

②ATLANTIC研究：

该试验是II期开放性研究，纳入444例至少两次既往治疗后进展的晚期NSCLC患者，使用I药单药作为≥三线治疗方案。分为3个队列：队列一EGFR/ALK阳性，PDL1≥25%；队列二EGFR/ALK阴性，PDL1≥25%/低表达；队列三EGFR/ALK阴性，PDL1≥90%。

ORR：队列一的ORR为12.2%，队列二的PDL1阳性的ORR为16.4%（阴性为7.5%），队列三的ORR为30.9%。PDL1表达是影响疗效的关键因素。就算对于EGFR/ALK突变患者，PDL1阳性的≥三线ORR仍然可以达到12.2%，这数据对于EGFR/ALK+三线治疗已经算是比较不错了。

PFS：在EGFR-/ALK-的患者中（队列2和3）， PDL1高表达（≥25%或≥90%）患者的中位PFS长于PD-L1低表达或不表达的患者；但在EGFR+/ALK+的患者中（队列1），没有观察到这一现象。

OS：无论患者EGFR/ALK状态，PD-L1高表达（≥25%或≥90%）患者的中位OS长于PD-L1低表达或不表达的患者；其中队列3中患者的中位OS尚未达到。

该试验中提示PDL1表达越高、获益越大，另也首次提示了EGFR/ALK阳性的PDL1阳性患者也可以在三线治疗取的一定的获益。

2. I药联合treme后线治疗

①ARCTIC研究：

该III期多中心研究展示了I药+treme在NSCLC后线（≥2线）治疗的相关数据，排除EGFR/ALK突变。分为子研究A（PDL1≥25%）——评估I药单药治疗 vs 标准治疗（SoC） ；子研究B——I药+treme vs I药 vs treme vs SoC。

子研究A：I药及标准治疗组的中位OS分别为11.7和6.8个月，中位PFS分别为3.8个月和2.2个月，ORR方面，I药和Soc组分别为35.5%和12.5%。在后线治疗中，对于PDL1≥25%的患者，I药的各方面获益都优于标准治疗。

子研究B：I药和treme及SoC 组的中位OS分别为11.5 个月和8.7个月。中位PFS分别为3.5个月。ORR分别为14.9%和6.8%。

综上所述，在三线及以上的晚期NSCLC治疗中，与SoC相比Durvalumab单药治疗可以为PD-L1表达≥25%患者带来显著OS获益。Durvalumab联合Tremelimumab治疗在PD-L1表达<25%患者中对比SoC，观察到了OS和PFS的获益趋势，但不良反应较重。

②ABOUND.2L研究：

该试验是一项针对进展期NSCLC患者2/3线治疗的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，主要分析白蛋白结合型紫杉醇联合I药的疗效和安全性。共入组了79例患者。

结果显示，中位PFS为4.5（3.4-5.8）个月，ORR为27%（1例CR），DCR达到71%，中位OS（7.3-NE）还未达到。研究发现，白蛋白紫杉醇联合I药后线治疗NSCLC有效、安全性可控，有临床使用意义。

③Study006研究：

该Ib期试验用I药+treme二线治疗晚期NSCLC患者。

结果显示总体ORR为18.8%，PDL1≥25%的ORR为35.1%，PFS为7.1m（低表达人群为11.8%），12个月OS率为71.6%（低表达人群为47.3%）。

除了以上晚期NSCLC的众多数据，I药还有最经典的PACIFIC研究，目前已经获得FDA批准用于III期不可切除的NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。

▼

PACIFIC研究：

NSCLC首个免疫获批巩固治疗

PACIFIC研究是针对局部晚期不可切除的III期NSCLC患者放化疗（CRT）后I药的III期，随机，双盲，多中心，全球研究。

结果显示，接受I药巩固治疗组PFS达到16.8个月，安慰剂组仅5.6个月，延长了11.2个月！

PFS亚组分析，无论患者PD-L1表达高低，I药疗效都比安慰剂组要好；不吸烟患者比吸烟患者有更好的疗效；对于EGFR阳性突变的患者，I药的疗效没有EGFR野生型患者好。

ORR：I药组为28.4%，安慰剂组是16%。

TTDM（发生远处转移时间）：I药组是23.2 个月，安慰剂组是14.6个月。

生存期: I药组的中位OS明显比安慰剂组更长（未达到 vs 28.7个月,P=0.0025），并且在各亚组都有优势。I药的24个月OS率比安慰剂组高了10.7%（66.3% vs55.6%，P=0.005）。

另外，I药组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍（28.3个月vs16.2个月。新病灶的发生率为I药22.5% vs 安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3% vs 11.8%），I药明显降低了长期高风险转移灶的发生。另外，durvalumab出现二次进展或死亡的时间比安慰剂组长（28.3个月vs17.1个月）。

个案展示：

一68岁男性吸烟患者，于2018年确诊为局部晚期（III期）鳞状NSCLC。由于患者纵膈淋巴结浸润，无法手术，故用同步放化疗治疗（60Gy+依托泊苷+顺铂）4周后，用I药巩固治疗，5个月后出现完全缓解CR。

参考文献：

1.2019 ELCC abstract：LBA4 – EFFECT OF POST-STUDY IMMUNOTHERAPY ON OVERALL SURVIVAL OUTCOME IN PATIENTS WITH METASTATIC NSCLC TREATED WITH FIRST-LINE DURVALUMAB VS CHEMOTHERAPY IN THE PHASE 3 MYSTIC STUDY

2. 2019 ELCC abstract：LBA3 – EFFICACY AND SAFETY OF FIRST-LINE DURVALUMAB ±

TREMELIMUMAB VS PLATINUM-BASED CHEMOTHERAPY BASED ON CLINICAL CHARACTERISTICS IN PATIENTS WITH METASTATIC NSCLC: RESULTS FROM MYSTIC