乐伐替尼联合PD1，这么猛的方案疗效如何？
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前 言
随着两款PD-1药物在国内先后重磅上市，似乎意味着中国也逐渐踏进了“免疫时代”。
然而，在临床研究包括真实世界用药中，免疫疗法虽然为许多患者带来了稳定且长效的生存获益，但免疫疗法单药的有效率始终不是特别令人满意，范围依据瘤种的不同在大概10～20%之间。
因此，免疫联合的方案被提上了议题，在几项国际多中心大型的临床研究中，化疗联合免疫治疗确实为患者带来了有效率上质的提升，但也并非所有患者都具备足够的身体条件接受化疗。
今天，小编隆重为大家介绍一款联合治疗方案，该方案不仅达到了卓越的药物有效率，并且还做到了跨瘤种。
乐伐替尼联合派姆单抗治疗多种实体瘤，疾病控制率100%
2016年的ESMO年会公布了7080联合PD-1抗体的初期临床数据，PEN/LEN是一项开放标签，多中心，Ib期的临床试验。
试验纳入18岁以上经组织/细胞病理学确诊的多种转移性实体瘤患者，包括非小细胞肺癌，子宫内膜癌，肾细胞癌，黑色素瘤，所有患者均经标准或者现阶段缺乏治疗手段。所有患者每三周接受一次派姆单抗注射治疗，剂量200mg，乐伐替尼给药方式分为两个剂量等级，24mg/d（DL1）和20mg/d（DL2）。
主要研究终点为最大耐受剂量（MTD），次要研究终点为客观缓解率（ORR）以及安全性和耐受性。肿瘤评估在治疗期间每6周一次，直到第24周，之后9周一次。
2016年4月份公布的初期数据显示，13名患者中（NSCLC: n=2, RCC: n=8, 子宫内膜癌：n=2，黑色素瘤：n=1）（DL1: n=3；DL2: n=10），DL2组没有出现剂量限制毒性（DLTs），被确认MTD。至数据截止，总共7名患者临床获益PR（54%），其中3名患者在DL1组（100%），4名患者在DL2组（40%），剩余6名患者SD（46%），疾病控制率100%！数据如下图所示。
乐伐替尼联合派姆单抗治疗不可切除肝细胞癌，疗效出众
2018年ASCO重磅报道了7080联合Pembrolizumab治疗不可切除肝癌的临床试验数据。
在开放标签，多中心，Ib期研究中，纳入了uHCC BCLC分期B或C期，Child-Pugh A，ECOG PS 0-1分，至少拥有一个可测量病灶的受试者30例。
主要研究终点为安全性，次要研究终点为ORR，PFS等指标。6名无法接受其他治疗的患者进入剂量爬坡组，进行DLT评估，后续24名没有接受过系统治疗的患者进入剂量扩增组，乐伐替尼8mg（体重小于60kg）或12mg（体重大于等于60kg），每日一次，pembrolizumab 200mg注射，在为期21天给药周期的第1天给药（三周一次）。
数据显示，安全性方面，出现频次大于等于10%的治疗相关任何等级不良反应包括高血压（n=16，53.3%），腹泻（n=13，43.3%）和乏力（n=12，40%），大于等于3级的治疗相关不良反应包括高血压（n=5，16.7%），天门冬氨酸转氨酶升高（n=5，16.7%）以及白血球减少症（n=4，13.3%）。
疗效方面，疾病控制率为100%，其中剂量扩增组1名患者临床获益CR，剂量爬坡和剂量扩增两组共10名患者临床获益PR，数据如下图所示。
在不可切除的肝细胞癌（HCC）中，7080+pembrolizumab具备了良好的耐受性，很好的抗肿瘤活性；安全性同样优越，因为药物毒性可以通过减少、中断剂量或者进行支持治疗进行控制，并且试验期间没有意外安全事件发生。鉴于试验前期鼓舞人心的数据，该试验在扩展试验中修改了年龄上限，提到94岁！
机理阐释
PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体-1：是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白。在肿瘤的微环境中，会诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞表达其配体PD-L1或者PD-L2。
癌细胞逃避免疫系统摧毁的一种方法，就是通过配体联接到T细胞的PD-1蛋白上，当配体与PD-1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号，这个机理我们称之为免疫逃逸，如下图所示。
而PD-1抗体药物的设计思路就是给予肿瘤患者针对PD-1的一种抗体蛋白质，使两种蛋白质不会联接，T细胞的功能也不会关停。一句话概括：PD-1药物通过激活人体自身的免疫系统，发现并攻击癌细胞，实现治疗癌症的目的。而免疫逃逸与VEGF/VEGFR所介导的信号通路息息相关。
首先肿瘤生长需要新生血管供给营养和氧气，VEGF(vascular endothelial growth factor)可以刺激新血管生成，但肿瘤新生血管往往是异常的、扭曲的，使得免疫活性细胞无法到达肿瘤部位。
第二，血管生成通常与VEGF相关，VEGF通过激活VEGFR2诱导免疫抑制的微环境，产生很多免疫调节T细胞（Treg细胞）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）等免疫抑制相关细胞，使得免疫动态平衡向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。
第三，肿瘤缺氧后，VEGF高表达会诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进一步导致免疫逃逸的发生。
乐伐替尼（lenvatinib），多激酶的抑制剂，能够强效抑制包括VEGFR 1 – 3，FGFR 1 – 4，PDGFRα，RET以及KIT，阻断下游信号通路，抑制包括肿瘤微血管新生等多种抗肿瘤侵袭的能力，如下图。
因此，乐伐替尼在联合免疫治疗的过程中，作为酪氨酸激酶RTK抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3。由于VEGF/VEGFR的结合被抑制，所产生的免疫协调，使得PD-1抗体药物所带来的免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平。
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