重磅！小细胞肺癌首个一线免疫方案获批！
今日，FDA官网最新爆出，正式批准阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗晚期小细胞肺癌，全球振奋。
罗氏公司首席医疗官和全球产品开发主管Sandra Horning医学博士声称，阿特珠单抗是首个被批准用于早期治疗晚期小细胞肺癌的免疫疗法，到目前为止，小细胞肺癌治疗进展非常有限，我们很高兴能给患者带来一种新的治疗选择，这种方案已被证明比化疗更能延长生存期。
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IMpower 133:阿特珠单抗联合化疗对比单纯化疗，延长生存期，降低了疾病恶化或死亡风险
这项批准基于在2018 WCLC报道的IMpower133研究数据，III期、随机、双盲试验对比了T阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EP），与单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。试验共纳入403例未经治患者，按照1：1分组，分别接受4周期（21天为1周期）的EP方案，联合阿特珠单抗（1200mg/周期）或安慰剂。让人注意的是，atezolizumab组中有17例(8%)脑转移患者和77例(38%)肝转移患者; 安慰剂组有9%的脑转移患者和36%的肝转移患者。
试验结果显示，51.7%的atezolizumab组患者及66.3%的安慰剂组患者已经死亡。atezolizumab组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月（12.3m vs 10.3m），P=0.007。在1年OS率方面，atezolizumab组51.7%，安慰剂组38.2%。
atezolizumab组的中位PFS较安慰剂组延长了0.9月（5.2m vs 4.3m），P=0.02。阿特珠单抗组的6个月PFS率较安慰剂组更高(30.9% vs. 22.4%)，12个月PFS率(12.6% vs. 5.4%)更是增加了一倍以上。
不过两组患者的ORR(60.2%vs64.4%)和中位DoR(4.2个月vs3.9个月)没有显著差异。
安全性方面，两组治疗相关不良反应（AEs）发生率为atezolizumab组94.9%，安慰剂组92.3%。常见≥3级AEs为中性粒细胞减少及贫血。治疗相关死亡率两组各为1.5%（3例）。免疫相关AEs为atezolizumab组39.9%，安慰剂组24.5%，以皮疹及甲减最常见。总体来说，atezolizumab联合EP化疗的患者耐受性良好。
LUNGevity基金会总裁兼首席执行官Andrea Ferris说:”小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肺癌，在过去20年的治疗进展有限，今天对Tecentriq的批准是小细胞肺癌研究进展的重要一步，确保了不同类型肺癌患者都能获得有效的新疗法”
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NCCN指南优先推荐阿特珠单抗联合化疗一线治疗小细胞肺癌
同样基于IMpower133的亮眼数据，在FDA获批之前，最新的小细胞肺癌NCCN指南就已“1类，首选”推荐阿特珠单抗联合依托泊苷+卡铂用于广泛期小细胞肺癌的一线全身治疗/维持治疗。
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免疫后线治疗小细胞肺癌，地位牢固
今日，免疫治疗攻下小细胞肺癌一线治疗，普天同庆。但这并不是免疫治疗在小细胞肺癌的首次获批，早在2018年免疫治疗就打下了后线治疗小细胞肺癌的江山。
免疫首次获批：O药三线治疗小细胞肺癌
2018年，FDA批准opdivo（nivolumab,O药）三线治疗铂类化疗后进展的、至少用过一种其他疗法的转移性小细胞肺癌患者，该批准是基于I/II期的Checkmate-032临床试验结果。这一批准是小细胞肺癌苦等20年的新药物的批准，O药也因此成为SCLC近20年来的首款药物，也是唯一一款免疫药，具有里程碑式的意义！
这项试验的109例小细胞肺癌患者在接受nivolumab治疗后，有13名患者疾病得到缓解，总体缓解率ORR为12%。其中，12人部分缓解，1人完全缓解，疗效持续的中位时间DoR为17.9个月。基于此，FDA正式批准O药后续治疗小细胞肺癌。
FDA 优先审批pembrolizumab用于治疗≥2线的晚期小细胞肺癌
>> KEYNOTE-158 :有效率18.7%，PD-L1阳性患者更能获益
该试验研究纳入了包括小细胞肺癌在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予派姆单抗200mg静脉注射，每3周一次，时间为2年。最终结果分析：107例患者平均随访9.3个月后,K药治疗的疾病缓解率（ORR）为18.7%，其中3例完全缓解(CRs)，17例部分缓解(PRs)，12例疾病稳定，62例疾病进展。
疾病控制率为30%；中位无进展生存时间（PFS）为2.0个月，中位总生存时间（OS）为8.7个月；在PD-L1表达阳性的人群中，ORR达到35.7%，而阴性人群中为6.0%。PFS分别为2.1个月和1.9个月。尤其应注意的是，中位总生存时间PD-L1阳性人群显著高于阴性组(14.9个月：5.9个月)。
不良反应方面，60%的患者发生了不良反应,10%的患者主要表现为疲劳(14%)、瘙痒(12%)、甲状腺功能减退(12%)、食欲下降(10%),和恶心(10%)。安全性尚可。
>> KEYNOTE-028:PDL-L1+SCLC亚组的有效率33%
KEYNOTE-028是一项多队列、非随机、Ib期“篮子”研究，在横跨20种不同类型肿瘤、超过450例PD-L1阳性实体瘤患者中开展，评估了Keytruda单药疗法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。SCLC队列入组24例既往已过度预治疗的晚期SCLC患者。数据显示，该队列ORR为33.3%（n=8/24），CR为4.2%（1例），PR为29.2%（7例）。1例患者病情稳定，13例患者病情进展。缓解具有持久性，中位DoR为19.4个月。此外，中位PFS为1.9个月（PFS率：6个月28.6%，12个月23.8%）。中位OS为9.7个月（OS率：6个月66.0%，12个月37.7%）。
>> 展望
PD-1抑制剂的研究者、默克研究临床研究副总裁、医学博士Jonathan Cheng表示：“小细胞肺癌的5年生存率只有6%，因此新的治疗方案有很大的需求。对于许多晚期非小细胞肺癌患者来说，派姆单抗已经被确定为一种重要的治疗方案，能使更多的患者受益。” 目前III 期KEYNOTE-604试验也在探究广泛期非小细胞癌患者使用派姆单抗联合铂类及依托泊苷联合治疗的疗效，期待后续的进展。
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TMB越高，疗效越好
如上所述，免疫治疗在小细胞肺癌的一线和后线治疗奠定了基础，下一步就是如何提高免疫治疗的疗效。Checkmate032研究将小细胞肺癌的TMB指标提出来，发现高突变负荷小细胞肺癌能够获得高应答率。
Checkmate032研究是一项开放性的I/II临床研究，评估opdivo单药或与ipi联合治疗晚期实体瘤的疗效。小细胞肺癌属于其中的一部分。研究将小细胞肺癌患者按基因突变负荷TMB高低分为中低高三组，每组分别进行nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg联合治疗或 3 mg/kg nivolumab单药治疗。
Checkmate032研究首次将TMB肿瘤突变负荷应用到小细胞肺癌中进行疗效预测，且最终结果显示，nivolumab+ipilimumab治疗复发的高TMB小细胞肺癌患者，有效率高达46%！Opdivo单药治疗此类患者有效率达到21%，无论在免疫联合治疗组还是单药组，高突变负荷的人群都展现出较高的有效率和长期生存率，为免疫治疗一直处于无感状态的小细胞肺癌寻找到优化最合适人群的方法。
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展望
今日FDA的批准，终于改变小细胞肺癌一线只能化疗的窘境，期待能在国内早日上市，惠及广大患友。更期待其他免疫疗效预测指标在小细胞肺癌的研究进展，实现精准高效治疗。