新英格兰杂志刊登肝癌治疗最新指南，引领治疗风向标
日前，新英格兰医学杂志最新刊登了一篇肝癌文献，根据BCLC不同分期，指导了对应的治疗方案，并详细叙述了每个治疗方案的特点。这项肝癌新指南有何出彩之处，且等小编娓娓道来。
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BCLC0期或A期的患者在体能评分良好，肝功能良好，无明显门静脉高压症时，不论肿瘤大小，新英格兰指南推荐手术切除，患者术后5年生存率在60%以上，术后死亡率较低(<3%)，不过70%的患者在5年内会发生肿瘤复发，目前还没有发现任何辅助治疗可以降低复发概率。
肝移植可用于肿瘤负荷有限且不适合手术切除的患者，肝移植除了可以切除肿瘤，还可以治疗肝病，肝移植需要满足米兰标准，即单个肿瘤直径≤5 cm;多发肿瘤少于3个,最大直径≤3 cm。大血管侵犯或肝外转移是肝移植的禁忌，因为肿瘤复发的风险很高。对于符合米兰标准的患者，肝移植的5年存活率为60-80%，10年存活率为50%，术后肿瘤复发率低于15%。患者在等待肝移植时通常进行消融治疗或者介入治疗，降低肿瘤分期，平均等待时间超过6个月。
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消融治疗
新英格兰杂志推荐不适合手术的BCLC0或A期患者进行消融治疗，肿瘤坏死程度与肿瘤大小呈负相关，直径大于3cm的肿瘤坏死程度明显下降。与切除相比，消融术并发症较少，但对较大肿瘤的局部控制较差。消融治疗包括射频消融、微波消融、冷冻消融和乙醇注射。
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介入治疗
BCLCB期患者推荐介入治疗，主要的治疗方法为经动脉化疗栓塞(TACE)。一项系统回顾性研究纳入了101项试验和12372例患者，接受TACE治疗的有效率为52.5%，与TACE相关的死亡率低于1%，大多数死亡是由于肝功能衰竭，这一发现强调了患者人群筛选的重要性，失代偿期肝硬化患者不应考虑TACE。研究表明，TACE联合索拉非尼或者布立尼布治疗HCC患者，并不能延长生存期。
选择性体内放射治疗（SIRT）是另一种常用于BCLC B期肿瘤患者的经动脉治疗方法。以放射性同位素钇-90微球动脉内灌注为基础。目前没有Ⅲ期研究比较TACE和SIRT对生存期的疗效比较，但大量数据证实，SIRT安全可靠，与TACE的有效率相近。SIRT联合索拉非尼相较索拉非尼单药，也没有改善生存期。
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系统治疗
新英格兰医学杂志推荐介入治疗进展的BCLC B期患者和BCLC C期患者进行系统治疗。
靶向治疗
关键的索拉非尼SHARP试验中，索拉非尼对比安慰剂中位OS显著延长：10.7月vs7.9月，并且在亚太地区也证实了索拉非尼的安全性和有效性。随后一系列药物挑战索拉非尼，如舒尼替尼，布立尼布，利尼伐尼，多韦替尼，尼达尼布，但是可惜的是，这些药物都没能显著延长OS，均以失败告终，无法撼动索拉非尼的地位。
直到乐伐替尼的非劣效试验证实了抗肿瘤活性。中位OS对比索拉非尼为：13.6vs12.3月。2018年，乐伐替尼获得FDA批准用于治疗肝细胞癌。
瑞戈非尼也是一种口服的多激酶抑制剂，与安慰剂相比，生存期从7.8个月提高到10.6个月。与索拉非尼具有相似的安全性，瑞戈非尼比安慰剂降低了37%的死亡风险，成为FDA批准的第一个肝癌二线治疗药物。
卡博替尼与安慰剂相比，显著降低了死亡风险，卡博替尼组中68%的患者出现3/4级不良反应，主要为高血压和掌跖红血球感觉异常，安慰剂组只有36%的患者出现。2019年美国FDA证实批准卡博替尼二线治疗肝细胞癌。
近期，柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》刊登了REACH-2试验的结果，与安慰剂相比，雷莫芦单抗可以使先前接受过索拉非尼治疗的甲胎蛋白浓度≥400 ng / mL的肝癌患者的总生存期提高。 雷莫芦单抗耐受性良好、安全性可控。REACH-2是在生物标志物选择的肝癌患者中第一个获得阳性结果的3期试验。
免疫治疗
Nivolumab通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著。试验同时探索了其在一线的治疗疗效。结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。
KEYNOTE-240对Keytruda配合最佳支持治疗，与安慰剂配合最佳支持治疗进行了比较研究，以治疗早期接受系统治疗的晚期HCC患者。虽然该研究显示，与安慰剂相比，Keytruda组在OS和PFS方面有所改善，但其结果并不具有统计学意义。
免疫单药治疗的有效率不够，免疫联合治疗研究火热，如K药联合乐伐、阿特珠单抗联合贝伐单抗，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等有效率显著提高。
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展望
基于肝细胞癌患者数的日益增加，希望乙肝疫苗的普及、丙型肝炎病毒感染治愈率的提高以及监测工作的改进能够改善这一现象。在过去的10年里，肝癌治疗发展突发猛进，但是对于肝硬化患者的化学预防和手术切除或消融后的辅助治疗，目前还没有有效的干预措施。系统治疗的药物不断上市，目前最大的挑战是确定用药顺序，以达到毒性和成本最小化、临床疗效最大化。
Reference：DOI:10.1056/NEJMra1713263
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