LUNG CANCER重磅刊文，血常规中淋巴单核比可预测免疫疗效！

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PD1单抗O药和K药即将开售，但是平心而论，我们国内的肿瘤临床对免疫治疗确实知之不多，医患朋友们虽充满期待和憧憬，但是对于它的诸多未知也充满忐忑和迷茫。真实疗效有多高？合适人群怎么筛？预测指标哪个准？疗效评定怎么看？毒副反应怎么处理？诸多疑问都等待临床真实接触实践。

小编今日为大家展示刚在lung cancer发表的一篇肺癌免疫治疗的预测指标的新研究，别出心裁，层层推证下，证明血常规中淋巴/单核细胞比例的变化可以预测免疫治疗疗效。如果此结论成立，这意味着大家可以通过观察血液指标来预测自己的免疫疗效，无论成本及可操性都很可观，临床意义明显，so快随小编围观！

试验人群

该试验是由日本动静国立癌症研究中心Katsutoshi Sekine教授团队开展的一项回顾性研究。分析了2016年1月至2016年7月及2016年8月至2017年3月两个时间段中心医院收治的接受nivolumab 治疗的晚期 NSCLC 患者，分别定义为一组（cohort1 发现组）和二组（cohort 2 验证组）。对照组是多西他赛化疗组，由2015年1月至2015年12月接受多西紫杉醇单药治疗的晚期肺癌患者组成。

首先看一下他们国家使用PD1的整体人群特征：1组和2组所有患者的平均年龄为62岁，62.1%为男性，ECOG的体能PS评分在0~2分之间。73.6%的患者为肺腺癌，肺腺癌患者中，有24.1%的患者存在EGFR基因突变。55.2%的患者参与PD-L1检测，其中有37.5%的患者PD-L1高表达，25.0%的患者PD-L1低表达，37.5%的患者不表达PD-L1。（与我国临床使用相差多大？）

研究方法

研究者收取了患者在接受nivolumab前，治疗后2周及4周的血常规检查，抄录了其中的淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞计数。并进行了简单的计算，定义了LMR和NLR指标：

LMR为：lymphocyte-to-monocyte ratio，淋巴细胞/单核细胞

NLR为：neutrophil-to-lymphocyte ratio，中性粒细胞/淋巴细胞

采用患者的这些指标结合患者使用PD1后的疗效反应和耐药时间、生存时间等进行了统计学相关分析。

研究结果

一、整体免疫疗效

在84例使用PD1可评价疗效的患者中，O药治疗的整体有效率为22.6% (19/84; 95% CI,14.2–33.0). 中位耐药时间PFS是3.0(95% CI, 2.6–4.4)，中位生存时间是12.5 月 (95% CI, 8.8–13.7). 最终74例患者出现疾病进展，其中41例（55.4%）未接受进一步的化疗。

二、LMR和NLR指标变化与PD1疗效相关性分析

为了分析各时段LMR和NLR指标与免疫疗效的相关性，研究者将nivolumab使用前，使用2周后和使用4周后的LMR和NLR，分别标记为：LMR-0和NLR-0, LMR-1和NLR-1, LMR-2和NLR-2。将这些指标分别与ORR、PFS及OS进行了相关性分析。见证奇迹的时刻到了！

2. 1 LMR与NLR指标变化与ORR相关性

初始统计发现早期LMR-0和NLR-0的高低与疗效间并没有明确的相关性。但是LMR和NLR在治疗过程中的变化幅度与免疫疗效却密切相关。

（1）研究者将每个患者的LMR-2/LMR-0计算后按照1.1数值进行分层(1.1即4周之后的LMR-2与治疗前的LMR0相比增加了10%),分别统计了两层患者组的免疫治疗的ORR，结果发现：≥1.1与＜1.1的患者组ORR具有明显的差异，分别为39.4% ：11.8% (p=0.0065)。

（2）同样的，研究者将每个患者的NLR-2/NLR-0计算后按照0.9数值进行分层（0.9即4周之后的NLR-2与治疗前的NLR0相比减少了10%），上下分层后，≤0.9和>0.9的患者组免疫治疗的有效率ORR也存在明显差异，分别为37.1%：12.2% ，p=0.0091)，具有统计学差异。

以上说明，治疗过程中淋巴细胞/单核细胞比（LMR）和中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR）的变化可以预测免疫疗效。LMR越高或NLR越低，免疫疗效越好。

2. 2 LMR与NLR指标变化与PFS相关性

在ORR上获得相关性后，研究者继续按照此分层进行了PFS的相关性比较。结果仍然阳性。

（1）LMR-2/LMR-0≥1.1 组的中位PFS是 7.3 月(95% CI, 3.7–10.0)，LMR-2/LMR-0 < 1.1 组PFS是 2.5 月(95% CI, 1.8–2.9)，p =0.0049，具有统计学差异。

（2）NLR-2/NLR-0≤0.9 组中位PFS是 6.8月 (95%CI, 2.8–10.5) ， NLR-2/NLR-0 > 0.9 组PFS是 2.6月 (95% CI, 1.9–7.0) ，p=0.0088，具有统计学差异。

以上证明，治疗过程中淋巴细胞/单核细胞比（LMR）和中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR）的变化可以预测免疫耐药时间。LMR越高或NLR越低，患者无进展时间越久。

2. 3 LMR与NLR指标变化与OS相关性

这种分层趋势能否延续到OS上呢，研究者继续进行了OS的相关性分析。

中位生存期LMR-2/LMR-0 ≥ 1.1 为15.6个月 ，LMR-2/LMR-0 < 1.1 为8.9 个月，P=0.014，具有统计学差异。

中位生存期NLR-2/NLR-0 ≤ 0.9 为 13.7个月 NLR-2/NLR-0 > 0.9 为9.5个月，P=0.065，无统计学差异。

LMR的变化预测性一直延续到OS，而NLR的变化预测能力并未在OS上表现出来。因此，治疗过程中淋巴细胞/单核细胞比（LMR）与免疫治疗患者的总生存相关，变化越大，OS越长。

2. 4 验证组进行上述结论的验证

虽并没有得到一组一致的效果，但是仍然发现LMR的变化与免疫治疗的PFS具有相关性。

2. 5 LMR与NLR指标变化与化疗疗效的相关性

有的人会问，是不是LMR和NLR变化是一种常态，在任何治疗中都会有改变。为了证明是否与免疫唯一相关，研究者选取了接受多西他赛治疗肺癌患者的指标进行了相关性研究。

结果显示：无论以哪个指标的变化进行分层，PFS和OS都无统计学差异。

2. 6 不良反应

46%的患者出现免疫相关不良反应，其中20.7%的患者在治疗的第四周就出现免疫相关不良反应（early-irAEs）包括：皮疹、间质性肺病、腹泻、结肠炎、甲状腺功能不全。不过，目前没有数据能说明，LMR-2/LMR-0的增长与免疫相关不良反应有关。（这个发生数据可供国内临床参考）

讨论

1.结论

上述过程较为繁琐，归结一句，肺癌患者在接受免疫治疗时，定期检查血常规，计算淋巴细胞与单核细胞的比例，如果使用PD1后，增长的越大，提示免疫疗效越好。具体的以接受PD1治疗4周后LMR的比值是否＞1.1来划分。

2. 类似研究

其实，采用血液细胞的变化来预测免疫治疗的研究并不是独一份。在今年的JAMA杂志中就报道了一项采用LIPI来预测的研究。以中性粒细胞数/（白细胞数-中性粒细胞数定义的dNLR和生化中的LDH进行划分组别。结果显示，dNLR越高同时LDH越低，免疫疗效越好。与该项研究部分结论重合。医患朋友可综合使用。

3.潜在机理

学过免疫学的通道清楚，在促使免疫抑制消除肿瘤的免疫源性的途径中涉及了很多复杂的机制，包括调节性T细胞、骨髓来源抑制细胞(MDSCs)、

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和PD-1/PD-L1。Nivolumab，作为一种抗pd -1抗体，可以阻断免疫抑制、活化细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。活化的CTL可以攻击身体各个位置的肿瘤细胞。因此,我们假设外周血中LMR的增加可能反映某些淋巴细胞部分的上调或下调一些单核细胞碎片，如MDSC细胞。

最近的一项研究也表明在接受免疫治的黑素瘤患者中，在用药3周后ALC > 1000或ANC在治疗后3或6周< 4000与OS的延长密切相关。

4.小编碎碎念

小编曾经接触过200多例的免疫治疗患者，也曾经观察过很多患者的血常规，确实会存在淋巴、单核、中性的变化。而且一定程度上与免疫疗效和不良AE同步。在一周后，大家就能使用上PD1，希望本篇文章能为大家的临床应用带来启发。不枉小编辛苦编辑。

参考：Change in the lymphocyte-to-monocyte ratio is an early surrogate marker of the efficacy of nivolumab monotherapy in advanced non-small-cell lung

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