小肝癌疗效缘何徘徊不前

“横看成岭侧成峰，远近高低各不同”，对同一景物或事物，从不同的角度去看，总会收获不同的感受。近日，针对近20年小肝癌切除的5年生存率已不再提高的棘手现状，我国著名肝脏外科专家、复旦大学（中山医院）肝癌研究所汤钊猷院士提出新主张：如果从生物学角度去看肝癌，将会在肝癌临床出现一个崭新的视野。

　　“癌症基本上是一种遗传性疾病”

　　最近20年，直径≤5厘米的小肝癌切除术后，患者的5年生存率一直徘徊在60%左右。究其原因，主要是没能突破术后高达50%的转移复发率这个“瓶颈”，而癌的转移复发，归根到底是由癌的生物学特性决定的。2004年《自然·医学》杂志一篇文章指出：“癌症基本上是一种遗传性疾病”。的确，癌症的发生发展源于细胞遗传特性的改变，不从生物学角度去看，难以抓住肝癌本质并采取对策。而从生物学角度与传统的病理学角度看肝癌具有明显的不同。

　　侵袭潜能在原发瘤阶段已形成

　　关于癌症侵袭转移的来源，传统认识是在癌进展过程中，通过克隆筛选而获得并逐步加强，但是，汤钊猷等与美国国立癌症研究所合作，利用芯片技术，比较不同手术标本发现，大肝癌和小肝癌的基因差别极小，而有转移和无转移的标本（不论肿瘤大小）基因差别极大。说明尽管肿瘤大小是影响预后的重要因素，但根本的因素是生物学特性，即使是小肝癌，也可以有生物学特性很差的。汤钊猷认为，肝癌侵袭转移的潜能主要在原发瘤阶段形成，其恶性程度取决于环境致癌因素和机体状况，但在癌的进展过程中可逐步增强。

　　侵袭转移不是癌细胞“专利”

　　汤钊猷等在建成高转移潜能人肝癌细胞系的基础上，又分别建成转移潜能和转移靶向不同的细胞系。例如，通过肺克隆筛选，培育出肺转移潜能不同的细胞系，将此细胞在淋巴结的环境培育，则获得向淋巴结转移的细胞系。好比同一个老祖宗的不同后代，有的搞“文”，有的动“武”，其所以不同，是受到环境因素的影响，提示微环境可影响癌细胞的转移潜能和转移靶向。

　　过去一直认为，肝癌转移特性主要表达在肝癌细胞，但后来发现，从肿瘤血管的内皮细胞中也可以找到转移相关的分子。比如，经过研究汤钊猷等发现肝癌血管内皮PDGFR的过度表达与肝癌的高转移潜能有关。此外，他们还发现肺提取物可促进有肺转移潜能肝癌细胞的侵袭性，淋巴结提取物可促进淋巴结转移潜能肝癌细胞的侵袭性。

　　另外，以往认为由遗传调控的细胞免疫反应下降是乙型肝炎患者发生肝癌的重要危险因素。出乎意料的是，汤钊猷等与美国国立癌症研究所合作，竟在癌周正常肝组织发现17个免疫相关基因也能预测肝癌转移。

　　上述说明，肝癌的侵袭转移特性，是机体（神经、内分泌、免疫）、微环境与癌细胞三者互动的结果，而不是孤立地存在于癌细胞的。从这点出发，治疗肝癌不仅可从消灭癌细胞入手（这是过去几十年的重点），还可从提高机体抗癌能力和改造癌的微环境等入手。

　　生物学引发诊治变革

　　从生物学角度看肝癌对于临床在多个方面都可产生明显影响。

　　诊断过去主要提出“诊断”指标，今后将加上“预后”指标；过去只需回答肝癌的“是与否”，今后还需回答肝癌的“好与坏”（恶性程度）；过去主要是细胞和蛋白水平，今后将增加分子水平；诊断的核心过去是肝癌的特异性，今后还要强调肝癌的生物学特性。

　　选择治疗方案过去肝癌的治疗选择主要取决于癌的大小、数目与范围，今后还要同时考虑癌的生物学特性；过去治疗方案的决定主要考虑如何尽可能多地消灭肿瘤，今后则还要考虑如何平衡消灭肿瘤和保存机体这两个方面。近年微创观念之所以成为肝癌治疗的一大趋势，也是认识到预后主要取决于癌的生物学特性。

　　干预策略经荟萃分析，在对肝癌转移复发进行干预的随机对照试验中，更有希望者几乎多属于生物治疗，如干扰素、LAK细胞、维甲酸类。

　　最后，汤钊猷强调，从生物学角度看肝癌，并不贬低手术、放疗、化疗、生物治疗、局部治疗和肝移植等，相反可以使这些疗法获得新的生命力。例如手术、局部消融、化疗等加上干扰素将进一步提高疗效就是一个例子。

　　迟研究不如早研究

　　从上世纪90年代初开始，汤钊猷院士就把主要精力放在了肝癌的转移复发研究上。有人质疑，转移复发是晚期癌症的问题，是否值得花大力去研究，是否应将重点放在一级预防（用乙型肝炎疫苗预防乙肝，从而减少肝癌）和二级预防（早诊早治）上。

　　他回应说，重点放到预防这无疑是对的，这也是我国肝癌研究过去30多年所走过的路。早诊早治曾经是（将来仍然是）影响预后的重要因素，但根本的因素是肿瘤的生物学特性，要攻克癌症，这就成为无法回避的问题，因此迟研究不如早研究。而且，在癌症转移复发的领域内，很多是共性的东西，为此研究肝癌的转移复发，对其他实体瘤也具有参考价值。...