自发性脑出血患者电解质水平与血肿扩大及预后的关系： 一项系统综述
https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.10.029
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研究背景
自发性脑出血（ICH）与高发病率和高死亡率相关。其预后相关研究由来已久，一些已确定的预后因素包括年龄、入院时的GCS评分、出血量和位置、是否存在脑室出血和出血前认知障碍等。
血肿扩大（HE）已被证明与不良预后相关。因此，识别血肿扩大的预测因素，包括临床和影像学标记物非常重要。
电解质异常的检测和纠正是危重病患者治疗的重要组成部分。在急性神经损伤中，由于钙在缺血性神经元死亡中的作用，钙水平在卒中后具有预后意义。同样，血清钙在调节血压和凝血级联反应中的作用也已经被证实。研究还发现高钠血症与蛛网膜下腔出血的不良预后独立相关，而低钠血症则与急性缺血性卒中的死亡率相关。众所周知，镁可以松弛动脉平滑肌，在体内研究时，镁具有血小板活化作用。
所以，特异性预后生物标志物的开发有可能改变脑出血患者的预后模型、精确的靶向性治疗。
既往研究关注了钙和镁在脑出血中的作用。主要集中在凝血级联、血小板功能障碍、血压和与这些电解质水平有关的全身炎症反应中的病理生理效应等方面。本研究的主要目的是评估ICH时血清电解质（钠、钾、钙、镁、磷）异常与预后的关系。第二个目的是评估特异性电解质异常（钠、钾、钙、镁、磷）在ICH血肿扩大中的作用。
02
研究方法
系统性审查是根据PRISMA声明建议进行和提出的，电子数据库搜索包含在补充材料1中。
关注问题是：1）电解质异常（钠、钾、钙、镁和磷）与血肿扩大有什么关系？2） 自发性脑出血时血清电解质（钠、钾、钙、镁、磷）异常与预后有什么关系？
文献检索策略
2020年5月12日，两位独立的作者对Pubmed、Scopus和Cochrane数据库进行了系统的文献检索。以下关键词“颅内出血”或“实质内出血”或“脑内出血”与下列关键词中的每一个结合起来搜索：“钠”、“钾”、“钙”、“镁”或“磷酸盐”。搜索策略仅限于人类和成年人，没有进一步的语言或地理限制。
研究选择
从文献检索中确定的所有文章由两位作者根据以下纳入标准独立筛选：1）有自发性脑出血的成年人群；2）入院后24小时内电解质评估；3） 与a）血肿扩大或b）出院时或出院后的死亡率或功能结果有关的预后指标。此外，还对该主题的相关论文和已发表的系统评论的参考文献进行了手工存档。不符合纳入标准的研究被排除在外。
使用纽卡斯尔-渥太华量表工具计算偏倚风险。
03
研究结果
文献检索结果
电子数据库搜索共发现791篇文章来自主要数据库，包括Pubmed（n=346）、Scopus（n=387）和Cochrane（n=58）。
研究特点
所有研究的综合数据集包括10385例脑出血患者，其中59%（n=6175）为男性。所有患者的平均年龄为65.9岁。所有的研究都是观察性的，使用单变量或多变量统计模型。9项研究为前瞻性研究，9项为回顾性研究。根据所分析的电解液进一步分组：其中8项关于钙（表1），5项关于钠（表2），4项关于镁（表3），2项关于磷（表4），2项关于钾（表5）。三篇文章研究了多种电解质，并被分配到一个以上的组。
偏倚评估的质量和风险
表6列出了每项研究中的偏倚风险总结。总体质量是可以接受的，在纽卡斯尔-渥太华的范围从7/9到9/9（9/9是最高的研究质量）。
入院钙水平与HE及预后的关系
包括5341名受试者在内的8项研究评估了钙水平在脑出血中的作用，研究特点见表1。在所有研究中，低钙血症的定义极不一致，界限值在2.1至2.41 mmol/L之间。六项研究调查了初始钙水平和预后之间的关系，在Ca≤2.41 mmol/L的患者中，90天预后较差（死亡和严重残疾）。Sallinen等人报道入院钙水平与90天死亡率之间没有关联。Mao等人在校正脑出血严重程度后，显示Ca≤2.25 mmol/L的患者与较高的30天死亡率之间存在独立的相关性。Zhang等人报告了入院时较低的游离钙水平（但不是血清总钙）与较差的3个月预后之间的关联，定义为mRS≥3。在入院时钙水平较高（Ca≥2.32 mmol/L）的患者中，3个月的结果（mRS 0–1）更好。Inoue等人根据入院钙离子浓度，校正脑出血严重程度后，发现30天内mRS 0-2无差异。
在五项研究中评估了钙对HE的影响。Tu等人发现与无HE患者相比，存在HE的患者的平均钙水平较低（2.2±0.13 mmol/L vs.2.56±0.21 mmol/L）。Sallin等人报道了HE与低钙血症（离子化钙<1.16 mmol/L）之间的关联。Morotti等人证明入院时低钙血症（Ca<8.4 mg/dL）与脑出血严重程度相关。
总之，在四项研究中，低钙血症与较差的短期预后相关，而两项研究没有。其他调查的五项研究都报告了入院时低钙血症与HE之间的关系。
入院钠水平与HE及预后的关系
包括3904名受试者在内的五项研究评估了入院钠水平在脑出血中的作用。表2总结了研究的特点。在两项研究中，低钠血症的临界值被定义为Na<135Meq/L。Carcel等人发现低钠血症患者的90天死亡率较高（Na<135Meq/L）。同样，Kuramatsu等人也证明低钠血症患者的住院死亡率较高（Na<135 mEq/L）。作者还报告了低钠血症组在90天和1年时的功能预后较差（mRS>2）。Mansouri等人报告说，当控制脑出血严重程度时，入院钠水平对30天和3个月的死亡率没有影响。Li等人在入院钠水平和住院死亡率方面没有差异。
只有一项研究对HE进行了调查。Carcel等人报道了初始低钠血症（Na<135Meq/L）对HE无影响。
总之，两项研究报告了入院时低钠水平（Na<135Meq/L）与短期预后差之间的关联。长期结果仅在一项研究中进行了研究，该研究发现低钠血症患者的不良反应。
入院镁水平与HE水平及预后的关系
包括1040名受试者在内的四项研究评估了入院镁水平在脑出血中的作用。研究特点见表3。四项研究评估了入院镁水平对短期预后的影响。Han等人发现在控制与脑出血严重程度相关的因素时，镁的摄入量对3个月的预后（mRS 3-6）没有显著影响。Goyal等人报道了在入院时镁水平较高的患者出院时功能恢复较好（mRS 0-2）。然而，当控制混杂因素（NIHSS、血肿体积和ICH评分）的镁水平时，效果就失去了。Liotta等人研究了3个月时的功能结果（mRS），发现只有症状出现后6小时内镁水平较低的患者预后较差。Behrouz等人确定了Mg≤1.7 Mg/dL的临界值，并报告在控制脑出血严重程度（GCS、ICH评分、IVH和血肿位置）时，出院mRS≥4与镁水平之间没有关系。Goyal等人证明，当控制脑出血严重程度时，入院镁水平对HE没有影响。相反，Liotta等人报告了入院时镁水平较低与HE之间的关联。
总的来说，三项研究表明低镁血症与短期预后没有关联，而一项研究只报告症状出现后6小时内出现的低镁血症患者的短期预后较差。
关于HE，一项研究表明低镁血症与HE之间没有关联，一项研究报告了在入院时镁水平较低的患者发生HE的风险更高。
入院磷水平与HE及预后的关系
包括465名受试者在内的两项研究评估了入院磷水平在脑出血中的作用。研究特点见表4。低磷血症的临界值在研究中并不一致。两项研究评估了磷水平对预后的影响。Juntilla等人未发现低磷血症（Phos≤0.65 mmol/L）对ICU死亡率、1年死亡率和GOS 1-3的影响。同样li等人未观察到低水平磷（磷≤0.91 mmol/L）对出院mRS 0–1和3个月mRS 0–1的任何影响。
总的来说，纳入的研究表明低磷血症对脑出血的短期和长期预后没有影响。
没有研究调查入院磷水平对HE的影响。
入院钾水平与HE及预后的关系
包括360名患者在内的两项研究评估了入院钾水平在脑出血中的作用。研究特点见表5。Gupta等人在出院时发现存活者和非存活者的入院钾水平没有差异（4.1±0.5 mEq/L vs.4.2±0.4 mEq/L）。Li等人在出院时发现，死亡和存活人的入院钾水平没有差异（3.9±0.54 mmol/L vs.3.8±0.5 mmol/L）。总的来说，两项研究表明，入院钾水平和住院死亡率没有影响。
没有研究调查入院低钾血症对长期预后的影响，也没有研究对HE的影响。
04
研究结论
共收集18篇全文，包括10385例脑出血患者。本综述提示低血钙、低钠血症和入院时低镁血症与脑出血患者的预后或预后差有显著关系。
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01 特定电解质的不平衡导致凝血级联失调，并引发直接的血管活性后果，如此的病理生理学证据已促使对电解质异常对HE和预后影响的机制探讨。这项系统综述总结了18项观察研究的结果，纳入了超过10000名患者。提示低血钙、低钠血症和入院时低镁血症与脑出血患者的预后或预后差有显著关系。 |
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02 钙和HE与预后的关系已经通过8项专门的观察研究进行了深入的研究，包括5000多名患者。与这种电解质有关的重点在于低钙血症似乎有助于凝血病和促进血压升高。在脑出血中，文献中的研究在确定与血肿扩大有密切关系方面是一致的，并且在低钙血症患者的短期和长期预后都有恶化的趋势。低钙血症的影响似乎与脑出血的严重程度无关。因此，对于伴有低钙血症的脑出血患者，建议是及时补充电解质。 低钠血症在急性脑损伤患者中是非常有害的。在脑出血中，在短期和长期评估低钠血症的影响，在整个结果期内与低钠血症的负面影响一致。低钠水平导致结果的机制尚不清楚。一种可能的推测是低钠血症对血细胞周围水肿扩张的影响。重症监护病房（ICU）内常对重症脑出血患者的钠水平进行严格控制，以治疗相关的脑水肿。相反，有一项研究表明，出院时高钠血症可能会对结果产生负面影响。因此，建议在出现时纠正低钠血症，当出现脑水肿时，应人工诱导高钠血症，一旦临床情况稳定后，恢复正常血钠水平。只有一项中性研究对低钠血症对HE的影响评价很弱。因此，不可能就此专题得出任何实质性结论。 镁在脑出血中的作用已被广泛研究。研究表明，低镁血症如何导致凝血功能受损和血压调节失调。在大多数纳入的研究中，低镁血症与短期预后无关。唯一一项显示短期预后较差的研究是在症状出现后6小时内诊断出的低镁血症。然而，这种影响似乎是由更大的血肿体积介导的。尽管证据不足且有限，但文献表明脑出血患者的低镁血症得到纠正，尤其是在入院的前6小时发现。根据两项阴性的随机临床试验，盲目过量补充镁被排除在外。 关于低磷血症和低钾血症对预后影响的资料很少。在文献中，这两种电解质的水平似乎与不良结果无关，但这仅限于调查每种电解质异常的两项研究。此外，在这些研究中没有评估血肿扩张。在缺乏更有力的证据的情况下，很难就治疗急性脑出血低磷血症和低钾血症改善预后的价值得出任何具体建议；然而，鉴于与该病理学相关的高发病率和高死亡率，考虑到这两种电解质的失平衡所产生的全身效应，在脑出血急性期纠正低磷血症和低钾血症是明智的。 |
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03 本研究研究是观察性的，没有治疗意图。尽管电解质异常与血肿扩大或预后之间存在关联，但在低钙血症和低镁血症的情况下，这种联系并不意味着通过盲目补充电解质来改善预后。事实上，所有关于院前补充电解质（主要是镁）的临床试验结果都是中性的。然而，建议在急性期正确纠正电解质正常值，以避免继发性全身性影响，主要是对心脏电功能的影响。因此，上述建议旨在维持生理平衡，不鼓励人为增加电解质水平。 |
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04 从这篇综述中可以得出一些结论。电解质正常值的呈现代表了脑出血的一个发展中的主题和可能改变的临床因素的结果。低钙血症与血肿扩大之间的关联性很强，似乎与脑出血的严重程度无关；低钠血症易导致短期死亡，需要纠正；低镁血症对预后的影响似乎是由低镁血症患者出现时更大的血肿体积介导的。此外，这篇综述还表明缺乏数据支持低磷血症或低钾血症对预后的影响。钙、镁和HE之间的联系似乎是由低水平电解质引起的凝血级联改变和血压调节失调介导的。 |
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05 ICH具有显著的发病率和死亡率，迫切需要有效的治疗方法来改变病程。关于某些电解质异常在表现和结果之间的一致报道是一个令人兴奋的观察结果，有可能在选定的亚组患者中开发未来廉价的治疗策略。具体而言，临床试验应旨在研究低血钙性脑出血患者补钙对HE的影响，以及低钠血症对死亡率的影响。 |
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06 本研究也存在局限，研究中电解质异常的非均匀截止值，以及作为结果指标使用的不同终点不允许对结果进行定量综合。此外，大多数关于脑出血低钙血症的研究报告了血清钙水平的结果，而没有研究功能性电离形式。最后，在缺乏旨在治疗的随机研究的情况下，电解质水平异常的观察和结果必须被解释为一个粗略的关联，并且直到进行进一步的临床试验才能确定直接的因果关系。未来需要进行前瞻性研究，以评估电解质异常纠正对临床结果的影响。 |
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