新成果|王福俤/闵军霞特邀综述：Ferroptosis: Beauty or the Beast
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徐杉 | 供 稿
王福俤&闵军霞团队| 审校、编辑、排版
铁死亡Club编委会| 审校
王福俤和闵军霞教授受邀为DOJIN NEWS撰写铁死亡研究综述 “Ferroptosis: Beauty or the Beast”。
DOJIN NEWS作为同仁化学研究所的季刊杂志，创刊于1976年，迄今已有178期出版发行。每一期杂志都会针对国际科研最热门方向邀请1-2位国际顶尖学者撰稿。铁死亡研究在全球领域受到持续关注。王福俤和闵军霞教授团队先后发表多篇铁死亡重要论文，系列重大科学突破引领国际前沿。
中文译文题目为：
《铁死亡：美女还是野兽？》
浙江大学医学院博士后徐杉为第一作者，浙江大学医学院本科生任志霞为第二作者。
王福俤教授和闵军霞教授为共同通讯作者。
论文出处：
S. Xu, Z. Ren， J. Min, F. Wang, Ferroptosis: Beauty or the Beast. Dojin News, 178, 5(2021).
Dojin News当期封面
论文首页（第一页）
获取论文全文请联系王福俤&闵军霞团队
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“铁死亡”作为众多疾病的潜在治疗靶点，近些年成为国内外研究的一大热点。铁死亡有别于凋亡、自噬和坏死等传统细胞死亡模式，其发生依赖于铁的蓄积和脂质的过氧化。王福俤和闵军霞团队就铁死亡在心脏和肝脏疾病中的作用，在PNAS、Circulation Research、Hepatology及Blood等优秀杂志发表系列研究论文，其重大突破引起了世界广泛关注。日本同仁化学研究所特邀王福俤/闵军霞团队对铁死亡研究进展进行综述，以总结铁死亡研究现状并展望铁死亡广阔研究前景。
作者首先对铁死亡的基本特征和调节通路进行了总结，分析了众多参与铁代谢和脂质过氧化的信号通路在铁死亡发生过程中的分子机制。随后，作者就通路中的关键靶点，总结了干扰铁死亡发生的众多小分子化合物，为研究铁死亡功能和机制提供了工具信息。接下来，作者充分肯定了铁死亡在众多人类疾病中的重要作用，并着重介绍了团队在心脏和肝脏铁死亡中的研究进展。该综述为开展铁死亡相关工作提供了理论基础和研究思路。
01
铁死亡基本特征
铁死亡的发生主要受铁代谢和脂质过氧化相关信号通路的调节（图1）。细胞膜上铁转运体FPN（膜铁转运蛋白），TFR1（转铁蛋白受体1），SLC39A14通过转运铁，直接影响细胞中铁含量；细胞内ferritin（铁蛋白）和HO-1（血红素氧合酶-1）分别通过结合和释放铁，影响细胞铁蓄积。细胞内GPX4（谷胱甘肽过氧化酶4），FSP1(铁死亡抑制蛋白1)，DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）抑制细胞的脂质过氧化，从而抑制铁死亡发生；而ACSL4通过多不饱和脂肪酸促进脂质过氧化，诱导铁死亡发生。
图1.铁死亡调控的分子机制（论文Figure1）
02
通过靶向铁死亡相关通路，干扰铁死亡发生的化合物
鉴于铁死亡在众多病理过程的关键作用，诱发或抑制铁死亡的化合物被大量报导。在铁代谢方面，铁螯合剂是一大类抑制铁死亡的化合物，包括DFO（Deferoxamine）、DFP（Deferiprone）和DXZ（Dexrazoxane）等；相反，铁补充剂会促进铁死亡发生。在脂质过氧化方面，GPX4，system Xc-和磷脂代谢为主要靶点。多巴胺，香芹酚，硒元素以及RSL3等为GPX4活性调节化合物，影响铁死亡发生。Erastin, SAS (Sulfasalazine)及 索拉菲尼等影响system Xc-活性，干扰铁死亡发生。Fer-1（Ferrostatin-1）, UAMCs，LIP-1 (Liproxstatin-1)通过清除自由基，直接干扰脂质过氧化。
03
铁死亡在众多人类疾病中的生理功能
心脏和肝脏疾病是人类致死的重要原因之一。王福俤和闵军霞团队经多年潜心钻研，不仅发现铁过载诱导的铁死亡，在多种心脏和肝脏疾病中的关键作用，还在动物疾病模型中揭示靶向铁死亡是治疗这些疾病的潜在策略（图2）。这些发现为治疗多种心脏和肝脏疾病提供了新的研究靶点，是重要的理论突破。在心脏疾病模型中，Hmox1上调导致心肌细胞中游离铁含量增加，诱导心肌细胞铁死亡；而抑制铁死亡可以有效抑制缺血再灌注导致的心肌损伤。此外，研究还发现Fth (铁蛋白重链)在心肌细胞铁死亡的重要功能。上述成果分别发表在PNAS和Circulation Research杂志上[1, 2]。
2017年，团队在Hepatology杂志发表封面文章，首次在多种血色病基因敲除小鼠模型中揭示铁死亡在肝损伤中的重要作用[3]；之后团队发现肝脏转铁蛋白（Trf）敲除会通过铁死亡加重肝损伤，抑制铁死亡或敲除SLC39A14会减轻Trf敲除导致的肝损伤，为治疗铁死亡诱导的肝纤维化提供了新的治疗策略，该结果发表于Blood杂志[4]。
除了心脏和肝脏疾病，铁死亡还在肾脏等多种器官损伤、肿瘤、以及神经退行性等疾病中发挥重要作用，其分子机制的阐明极具临床价值。
图2.团队聚焦：铁死亡在心脏和肝脏等代谢性疾病中的作用（论文Figure2）
04
展望
自2012年作为新概念被提出以来，“铁死亡”相关研究成果如雨后春笋，呈井喷式出现。王福俤和闵军霞团队关于“心脏和肝脏疾病中靶向铁死亡”的研究成果，被授予浙江大学2020年十大科学进展（图3）。此外，由王福俤教授团队联合国内众多优秀团队撰写的《铁死亡与人类健康》书籍即将出版，在国内外将产生重要影响。相信随着铁死亡分子机制的不断阐明，以及其在疾病中的作用更加明确，铁死亡研究将产生极具意义的临床应用价值。该成果得到国家自然科学基金资助。
图3.王福俤和闵军霞教授参加“浙江大学2020年十大科学进展”颁奖现场
（从左到右：余盈盈，王福俤，闵军霞）（论文Figure3）
日本同仁化学研究所简介
日本同仁化学研究所创始于1913年，致力于研发生产“高、精、尖”的生化检测试剂。除了最被熟知的CCK-8细胞增殖毒性检测试剂外，同仁化学也研发了一整套近几年备受关注的铁死亡系列检测试剂盒。而由同仁化学研究所创刊的DOJIN NEWS在过往的178期杂志中，也曾邀请过如东京大学山内敏正教授，清华大学俞立教授等知名教授对自噬、代谢、外泌体等等领域进行分享和介绍。而本期（178期）以铁死亡为主题，王福俤和闵军霞教授实验室的这篇综述更可谓是诚意之作。
DOJIN NEWS 期刊网页
https://www.dojindo.co.jp/dojinnews/index.html
参考文献
[1] Fang Xuexian（方学贤）, Wang Hao, Han Dan, Xie Enjun, Yang Xiang, Wei Jiayu, Gu Shanshan, Gao Feng, Zhu Nali, Yin Xiangju, Cheng Qi, Zhang Pan, Dai Wei, Chen Jinghai, Yang Fuquan, Yang Huang-Tian, Linkermann Andreas, Gu Wei, Min Junxia（闵军霞）, Wang Fudi（王福俤）. Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy. Proc Natl Acad Sci U S A 2019; 116: 2672-80.
[2] Fang Xuexian（方学贤）, Cai Zhaoxian, Wang Hao, Han Dan, Cheng Qi, Zhang Pan, Gao Feng, Yu Yingying, Song Zijun, Wu Qian, An Peng, Huang Sicong, Pan Jianwei, Chen Hou-Zao, Chen Jinghai, Linkermann Andreas, Min Junxia（闵军霞）, Wang Fudi（王福俤）. Loss of cardiac ferritin h facilitates cardiomyopathy via slc7a11-mediated ferroptosis. Circ Res 2020; 127: 486-501.
[3] Wang Hao（王浩）, An Peng, Xie Enjun, Wu Qian, Fang Xuexian, Gao Hong, Zhang Zhuzhen, Li Yuzhu, Wang Xudong, Zhang Jiaying, Li Guoli, Yang Lei, Liu Wei, Min Junxia（闵军霞）, Wang Fudi（王福俤）. Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis. Hepatology 2017; 66: 449-65.
[4] Yu Yingying（余盈盈）, Jiang Li, Wang Hao, Shen Zhe, Cheng Qi, Zhang Pan, Wang Jiaming, Wu Qian, Fang Xuexian, Duan Lingyan, Wang Shufen, Wang Kai, An Peng, Shao Tuo, Chung Raymond T, Zheng Shusen, Min Junxia（闵军霞）, Wang Fudi（王福俤）. Hepatic transferrin plays a role in systemic iron homeostasis and liver ferroptosis. Blood 2020; 136: 726-39.