WE14笔记 l 甲减和甲状腺炎（13）**
（全）
编译：陈康
要点
在碘充足的地区，自身免疫是超过90%的非医源性甲减症的原因。
多种遗传因素导致自身免疫性甲状腺炎易感性，但是流行病学数据表明环境因素的强烈影响可以解释最近发病率的增加。
从亚临床甲减症进展为临床甲减症的风险与血清促甲状腺素(TSH)升高的幅度和抗甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体的存在密切相关。
在一些自身免疫性甲减症患者中，甲状腺炎的短暂恶化或促甲状腺激素受体阻断和受体刺激自身抗体之间的平衡波动可能导致甲状腺毒症发生。
由直接甲状腺炎症或自身免疫破坏激活引起的甲减与许多药物有关，包括酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。
在甲状腺功能缺失（athyreotic）患者中，使促甲状腺激素正常化所需的左旋甲状腺素的量可导致血清游离甲状腺素(T4)浓度比正常人略高。
目前仅使用左旋甲状腺素作为甲状腺替代的方法，虽然不是正常生理性完美复制，但实际上基本满足所有患者需求。
由于肠道疾病和胃酸分泌受损或左甲状腺素对联合用药的吸附，可导致左甲状腺素需求增加。
一旦确诊，应建议计划妊娠的甲状腺功能缺失患者增加约30%的左旋甲状腺素剂量；增加的剂量需求在整个怀孕期间持续存在，但是剂量可以在分娩后几周内恢复正常。
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CK's Endocrine Notes
甲状腺功能减退
编译：陈康
甲状腺激素产生减少是甲减症临床状态的主要特征（Lancet. 2017; 390(10101): 1550–1562）。甲状腺通过自身免疫破坏(称为桥本氏病)（Autoimmun Rev. 2014; 13(4–5): 391–397）或辐射损伤等过程的永久性丢失或破坏被称为原发性甲减症(表1)。由于激素生物合成的暂时性或渐进性损害引起的甲减通常与代偿性甲状腺增大有关。腺体正常但刺激不足导致的中枢性或继发性甲减，是下丘脑或垂体疾病或促甲状腺激素分子缺陷的结果（Nat Rev Endocrinol. 2017; 13(10): 588–598）。临床中也可观察到短暂或暂时性甲减作为亚急性甲状腺炎的一个阶段（Med Clin North Am. 2012; 96(2):223–233）。约99%的甲减病例是由原发性甲减引起，不到1%是由促甲状腺激素缺乏或其他原因引起。中枢性甲减症在以往公众号的内容可搜索：指南共识 l 2018ETA指南：中枢性甲减的诊断和治疗（全文+链接）**。
尽管甲状腺分泌的甲状腺激素正常或增加，但甲状腺激素在组织水平的作用减弱也可能与临床甲减有关。与甲状腺激素作用减弱相关病症是罕见的，包括甲状腺激素代谢异常和核信号缺陷（Clin Invest. 2012; 122(9):3 035–3043.）。
在越来越多的临床环境中发现的消耗性甲减症是3型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D3)加速甲状腺激素失活的结果（Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:115）。原激素T4激活为活性形式三碘甲腺原氨酸(T3)的缺陷（Biochim Biophys Acta. 2013; 1830(7): 3956–3964.）。调节甲状腺激素产生和激活的基因多态性可能影响某些组织中的甲状腺激素作用（Thyroid. 2014; 24(12): 1670–1751；Nat RevEndocrinol. 2009; 5(4): 211–218）。甲状腺激素抵抗(RTH)，是甲状腺激素核受体(TR)或核辅因子缺陷的结果，与甲状腺激素循环水平升高有关。根据突变受体的表达水平和其他形式的局部补偿，仅一些组织有甲状腺激素作用减弱的证据（Clin Endocrinol (Oxf). 2013; 79(5): 595–605）。
对甲减症发病率的估计因所研究的人群而异。在美国，0.3%有临床显性疾病，定义为血清促甲状腺激素浓度升高和游离甲状腺素浓度降低(FT4)，而4.3%被描述为亚临床或轻度甲减症（J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(2): 489–499）。尽管许多临床表现与甲减症的早期或轻度阶段有关，但一般使用亚临床这个术语来描述这一组病症，正如在大多数临床研究中使用的那样。亚临床甲减症的定义是血清促甲状腺激素水平升高，血清FT4浓度正常（Lancet. 2012; 379(9821): 1142–1154）。亚临床甲减症可发展为临床甲减，并与某些患者可能受益于治疗的表现相关（Clin Endocri-nol (Oxf). 2013; 78(1): 1–8.）。甲减症的发病率在女性、老年人以及某些种族和民族群体中较高（Thyroid. 2011; 21(1): 5–11）。新生儿先天性甲减症筛查计划在近1/3000的新生儿中发现甲减症(几乎全部为原发性)
表1 甲减原因
原发性甲减
获得性
桥本甲状腺炎
碘缺乏症(地方性甲状腺肿)
阻断T4合成或释放的药物(例如锂、乙硫酰胺、磺酰胺、碘化物)e)
药物诱导的甲状腺破坏(例如。干扰素α、白细胞介素2、酪氨酸激酶抑制剂、CTLA4或PD1阻断剂)1)
胺碘酮(可逆或永久)
食物中的甲状腺肿或作为地方性物质或污染物甲状腺浸润(淀粉样变性、血色沉着病、结节病、里德尔甲状腺肿、胱氨酸病、硬皮病)
非甲状腺恶性肿瘤因131I、手术或治疗性照射导致的消融后甲状腺炎
无痛性甲状腺炎(包括产后)或疼痛性亚急性甲状腺炎后的短暂性甲减
先天性
碘转运或利用缺陷(NIS或彭德林突变)碘酪氨酸脱卤酶缺陷
器质性病变(TPO缺乏或功能障碍)甲状腺球蛋白合成或加工缺陷
甲状腺发育不全或发育不良
TSH受体缺陷
甲状腺Gs蛋白异常(假性甲状旁腺功能减退1a型)特发性TSH无反应
消耗性甲减
大血管瘤或血管内皮瘤中D3表达导致甲状腺激素快速破坏
甲状腺素向三碘甲腺原氨酸转化的缺陷
硒代半胱氨酸插入序列-结合蛋白2 (SECISBP2)缺陷
中枢性甲减
获得性
垂体源性(继发性)
下丘脑疾病(三发)
贝沙罗汀(Bexarotene，类视黄醇X受体激动剂)
多巴胺或严重疾病
先天性
TSH缺乏或结构异常
TSH受体缺陷
甲状腺激素抵抗
全身性
“垂体”抵抗占优势
临床表现
甲减可影响所有器官系统，这些表现在很大程度上与潜在疾病无关，但与激素缺乏程度有关。以下讨论了甲状腺激素缺乏症(从轻度到重度)不同水平下各器官系统的病理生理学。粘液水肿（myxedema）一词，以前用作甲减的同义词，指严重甲减状态下患者皮肤和皮下组织的外观(图1)。这种严重程度的甲减在今天很少见，但仍保留该术语来描述身体体征。
皮肤
甲减会导致透明质酸的积聚，从而改变真皮和其他组织中基质的组成（Endocr Rev. 1989; 10(3): 366–391.）。这种物质具有吸水性，会产生粘液性水肿，这是甲减严重进展时特征增厚和外观浮肿(粘液性水肿)的原因。粘液性水肿组织特征是呈非凹陷性，可见于眼周、手和足背以及锁骨上窝(见图1)。会导致舌头肿大以及咽部和喉部粘膜增厚。
Graves病患者可能会出现临床上类似的沉积物，通常在胫前区域(浸润性皮肤病或胫前黏液水肿)，但可在组织学上进行区分。除了外观浮肿外，由于皮肤血管收缩，甲减症患者的皮肤苍白、皮温低。贫血可能导致苍白；高胡萝卜素血症使皮肤呈黄色，但不会引起巩膜黄疸(见图1)。汗腺和皮脂腺的分泌物减少，导致皮肤干燥和粗糙，在极端情况下可能类似于鱼鳞病患者。
皮肤的伤口往往愈合得很慢。易擦伤是由于毛细血管脆性增加。头部、躯体毛发干燥、脆弱，缺乏光泽，易脱落。头部毛发可能从眉毛颞侧脱落，但这不是甲减的特异性表现(见图1B)。头发生长缓慢，因此不太需要理发和刮胡子。指甲易碎，生长缓慢。在正常甲状腺小鼠模型中，局部T3已显示可加速伤口愈合并刺激毛发生长，证明了甲状腺激素在这些过程中的作用。
皮肤组织病理学检查显示角化过度伴毛囊和汗腺堵塞。真皮水肿，结缔组织纤维被越来越多的异染、高碘酸-希夫(PAS)-阳性黏液物质分隔。该物质由与两种粘多糖复合的蛋白质组成:透明质酸和硫酸软骨素B。在甲状腺激素治疗期间，吸湿性糖胺聚糖会在早期被动员起来，导致氮和己糖胺以及组织水的尿排泄增加。
桥本甲状腺炎导致的甲减患者也可能出现自身免疫性皮肤病白癜风所特有的色素沉着丧失的皮肤病变。这种特征不是甲状腺激素作用降低的表现，而是反映了自身免疫性内分泌疾病与这种皮肤病的常见关联，这种皮肤病被认为是自身免疫性多内分泌腺综合征的一个组成部分（N Engl J Med. 2018; 378(12): 1132–1141）。
图1 中度严重原发性甲减或黏液水肿的典型表现
注意皮肤干燥，面色萎黄；巩膜无色素沉着将类胡萝卜素血症与黄疸区分开。两例患者均有眶周黏液水肿。(B)该患者示眉外侧缺失，有时称为Queen Anne征。这一发现在通常受严重甲减症影响的年龄组中并不罕见，不应被视为该疾病的特定体征。
心血管系统
由于每搏输出量和心率均减少，静息时心输出量减少，反映甲状腺激素的变力和变时作用消失。静息时外周血管阻力增加，血容量减少。这些血液动力学改变导致脉压变窄、循环时间延长以及流向组织的血流量减少（Endocr Rev. 2005; 26(5): 704–728）。皮肤循环的减少是皮肤变冷、苍白和对寒冷敏感的原因。在大多数组织中，血流量的减少与耗氧量的减少成正比，因此动静脉氧差保持正常。静息时的血流动力学改变类似于充血性心力衰竭。然而，在甲减中，对运动的反应如心输出量增加、外周血管阻力降低等是正常的，除非甲减状态严重且持续时间较长。
在严重的原发性甲减中，心脏轮廓增大(图2)，心音强度减弱。这些结果主要是由于心包积液的液体富含蛋白质和糖胺聚糖，但心肌也可能扩张。心包积液很少达到足以导致心包填塞的程度。
在甲状腺激素治疗甲减状态期间，心绞痛可能首先出现或恶化，但大多数甲减和冠状动脉疾病患者在T4治疗后，心绞痛症状没有改变或改善（Prog Cardiovasc Dis. 1961; 3: 364–381）。心电图改变包括窦性心动过缓、PR间期延长、P波和QRS复合波振幅低、st段改变以及T波变平或倒置；心包积液可能是严重甲减症低波幅的原因。收缩时间间隔改变；延长射血前期（preejection period，PEP），并且增加射血前期与左心室射血时间的比率。超声心动图检查显示，临床或甚至在某些研究中亚临床甲减症可有静息左室舒张功能障碍（Eur J Endocrinol. 2012; 167(5): 609–618）。治疗甲减症后，这些发现恢复正常。
甲减时，血清同型半胱氨酸、肌酸激酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶的水平可能升高（Ann Intern Med. 1999; 131(5): 348–351）。通常，同工酶谱表明肌酸激酶和乳酸脱氢酶升高的来源是骨骼肌，而不是心肌。经过治疗后，所有水平均可恢复正常。对1例患有心力衰竭的甲减患者进行的连续心脏活检显示，T4治疗后，来自甲状腺激素调节基因且对心肌收缩强度重要的mRNA水平恢复正常。
大心脏、血流动力学和心电图改变以及血清酶变化的组合被称为粘液性水肿心脏（myxedema heart）。在不存在并存器质性心脏病的情况下，甲状腺激素治疗可纠正黏液水肿心脏的血流动力学、心电图和血清酶改变，使心脏大小恢复正常(见图2)。甲减症始终与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高有关，这种情况随着T4替代治疗而改善（J ClinEndocrinol Metab. 2012; 97(2): 326–333）。初始血清TSH浓度和血清LDL升高越高，T4治疗后LDL胆固醇降低的幅度就越大。脂蛋白分馏显示，胆固醇升高主要是由于致动脉粥样硬化性较低的大LDL颗粒所致。一组较年轻(< 50岁)的男性甲减患者血清甘油三酯和C反应蛋白升高，经T4治疗后改善（J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(3): 888–894.）。大多数研究表明，血清高密度脂蛋白(HDL)水平不受甲状腺状态的影响。
图2 黏液水肿型心脏病患者的胸片
几项研究显示，甲减是动脉粥样硬化和心血管疾病的危险因素，但其他研究未显示出这种相关性（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(7): 417–424）。Whickham研究显示，随访20年以上的亚临床甲减患者的心血管死亡率没有增加（Clin Endocrinol (Oxf). 1995; 43(1): 55–68）。在美国进行的一项前瞻性研究，≥65岁男性和女性随访10年以上，显示甲减(临床或亚临床)对心血管结局或死亡率没有影响（JAMA.2006; 295(9): 1033–1041.）。心血管结局研究表明，甲减(尤其是亚临床甲减)治疗的改善主要发生在中年人，而非老年人(年龄超过65岁)。（Endocr Rev. 2008;29(1): 76–131；ClinEndocrinol (Oxf). 2004; 61(2): 232–238.）
呼吸系统
甲减通过作用于呼吸的中枢调节以及呼吸肌、上气道和舌的神经支配和功能来影响呼吸（Respir Physiol Neurobiol. 2012; 181(2): 123–131）。胸腔积液通常仅在放射学检查中可见，但在罕见情况下可能导致呼吸困难。肺容量通常正常，但最大呼吸容量和弥散容量降低。在严重甲减症中，呼吸肌的黏液水肿性受累以及低氧和高二氧化碳通气驱动的抑制，可导致肺泡通气不足和二氧化碳潴留，进而可导致黏液水肿性昏迷的发生。甲减患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病率增加，通常随着正常甲状腺状态的恢复而逆转。
消化系统
尽管大多数患者体重略有增加，但食欲通常会下降。出现体重增加部分是由于组织中的亲水性糖蛋白沉积物滞留液体所致，但通常不超过体重的10%。胃肠道蠕动活动减少，加上食物摄入减少，是便秘频繁主诉的原因。后者可能导致粪便嵌塞(黏液水肿性巨结肠)。腹部气体性扩张(黏液水肿性肠梗阻)，如果伴有绞痛和呕吐，可能类似于机械性肠梗阻。
血清癌胚抗原（CEA）水平升高(可能仅在甲减的基础上发生)会增加存在梗阻的印象。没有其他病因的腹水在甲减中不常见，但也可能发生，通常与胸膜和心包积液有关。与心包和胸腔积液一样，腹水会富含蛋白质和糖胺聚糖。
原发性甲减症患者可能在最大组胺刺激后仍有胃酸缺乏。在约三分之一原发性甲减症患者中发现了抗胃壁细胞的循环抗体，该抗体可能继发于胃粘膜萎缩。与抗体阴性患者相比，壁细胞抗体阳性的甲减患者的T4需求更高（J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(2): 465–469）。在瑞典乳糜泻患者中，甲减的风险比一般人群高4.4倍（J ClinEndocrinol Metab. 2008; 93(10): 3915–3921）。约12%的原发性甲减患者报告有明显的恶性贫血。恶性贫血和其他自身免疫性疾病与原发性甲减症并存，反映自身免疫在这些疾病的发病机制中起核心作用。
甲减对肠道吸收有复杂影响。虽然许多物质吸收速率降低，但吸收总量可能正常，甚至增加，因为肠蠕动下降可能会让吸收有更多时间。吸收不良偶有明显表现。
肝功能检查结果通常正常，但转氨酶水平可能升高，可能是因为清除率受损（Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013; 27(4):553–563）。胆囊收缩迟缓，可能扩张。在一项针对未确诊甲状腺疾病人群的研究中，TSH升高的男性(而非女性)患胆石症的风险增加3.8倍（World J Gastroenterol. 2005; 11(35): 5530–5534）。甲减被认为是非酒精性脂肪性肝病的诱发因素。
组织学检查可显示胃粘膜和肠粘膜萎缩以及肠壁黏液水肿性浸润。结肠可能会大大扩张，腹膜腔中的液体量通常会增加。肝脏和胰腺正常。
中枢和周围神经系统
甲状腺激素对中枢神经系统的发育至关重要（NatRev Endocrinol. 2012; 8(2): 104–113；JNeuroendocrinol. 2008; 20(6): 784–794）。胎儿或出生时缺乏会损害神经发育，包括皮质神经元发育不全伴细胞进程发育不良、髓鞘形成延缓和血管减少。如果在出生后早期未纠正该缺陷，则损伤是不可逆的。成人期开始的甲状腺激素缺乏导致的表现不太严重，通常对激素治疗有反应。脑血流量减少，但脑耗氧量通常正常；该发现与体外分离的脑组织的氧消耗在使用甲状腺激素后并不被刺激的结论一致，而此种表现与大多数其它组织的氧消耗的结论不同。在严重病例中，脑血流量减少可能导致脑缺氧。
甲状腺激素缺乏会减慢包括言语在内的所有智力功能（Int J GeriatrPsychiatry. 2013; 28(2): 111–118）。存在主动性丧失和常见的记忆缺陷，嗜睡和嗜睡很突出，老年患者的痴呆可能被误认为老年痴呆（J Neuroendo-crinol. 2008; 20(10): 1101–1114.）。T4治疗前后甲减患者的正电子发射断层扫描(PET)脑扫描显示特定脑区域葡萄糖摄取可逆性减少，如边缘系统，这也与行为和精神症状相关（J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(8): 2922–2929）。精神障碍很常见，通常为偏执型或抑郁型，可诱发激越(粘液水肿性癫狂，myxedema madness) （JNeuroendo-crinol. 2008; 20(10): 1101–1114.）头痛很常见。循环改变导致的脑缺氧可能导致意识错乱发作和晕厥，晕厥时间可能延长并导致神志不清或昏迷。诱发甲减症昏迷的其他因素包括暴露于严寒、感染、创伤、换气不足伴二氧化碳潴留和抗抑郁药物。
已有癫痫发作报告，往往发生在黏液水肿昏迷中。夜盲是由于暗适应所需色素合成不足所致。由于第八颅神经粘液性水肿和浆液性中耳炎，感音型听力损失较为常见。感音性耳聋也可能与甲状腺碘化物的有机结合缺陷有关(Pendred综合征)，但在这些情况下，它并非由于甲减本身。
口齿不清变粗和声音嘶哑分别是由于舌和喉的黏液水肿性浸润所致。身体运动缓慢而笨拙，可能发生小脑共济失调。四肢麻木、刺痛频繁；在手指中，这些症状可能是由于腕管中正中神经内和周围的糖胺聚糖沉积压迫所致(腕管综合征)。腱反射缓慢，特别是在松弛期，产生特征性的“悬挂反射”；这种现象是由于肌肉收缩和松弛的速率降低，而不是由于神经传导的延迟。
出现足底伸肌反应或振动感减弱时，应提醒医生注意恶性贫血与多系统疾病并存的可能性。脑电图变化包括慢α波活动和总体振幅丧失。脑脊液中蛋白浓度常增高，但脑脊液压正常。
未治疗的甲减患者的脑组织病理学检查显示，神经系统水肿，神经纤维内及周围有粘液沉积。小脑共济失调患者的小脑中存在糖原和粘液物质的神经黏液水肿浸润。可能存在变性病灶和神经胶质组织增加。脑血管显示动脉粥样硬化，但如果患者有共存的高血压，则这一发现更为常见。
甲减症与多种神经系统疾病有关，但尚未确定强烈的病因学联系。流行病学研究显示阿尔茨海默病与甲减之间存在关联（Alzheimers Dis. 2009; 16(3): 503–507）。很难令人信服地证明这种关联，因为老年人群中甲状腺疾病的发病率较高，并且与痴呆一样，会随着年龄的增长而增加。在许多细胞和动物模型中，唐氏综合征(一种与桥本氏病发病率增加相关的疾病)中淀粉样蛋白沉积的观察结果提示了一种机制联系，甲状腺激素调节淀粉样蛋白基因加工。另外，亚临床甲状腺功能亢进症也与阿尔茨海默病有关（Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 53(6): 733–737.）。阿尔茨海默病患者的脑脊液反T3水平升高，所有患者的循环甲状腺激素水平正常，表明脑中甲状腺激素代谢可能改变（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(1): 198–202）。然而，脑中T3水平正常化的影响尚不清楚。皮质类固醇反应性脑病与慢性桥本甲状腺炎有关，但可能与自身免疫有关，而不是由甲状腺激素水平低或甲状腺自身抗体特异性介导的过程（Ann N Y Acad Sci. 2008; 1142: 254–265.）。
肌肉系统
肌肉僵硬和疼痛在甲减症中很常见，并因寒冷的温度而恶化（J Rheuma-tol. 2012; 39(6): 1125–1129）。延迟的肌肉收缩和松弛会导致运动缓慢和延迟的肌腱痉挛（Handb Clin Neurol. 2014; 120: 703–735）。由于间质性黏液水肿，肌肉质量可能减少或增大。肌肉质量可能略有增加，肌肉趋于坚实。极少情况下，肌肉质量显著增加伴肌肉活动缓慢可能是主要表现(Kocher-debr-sémélaigne综合征或Hoffmann综合征)。肌阵挛可能存在。肌电图可能正常，也可能表现出放电紊乱、过度兴奋和多相动作电位。
在组织病理学检查中，肌肉出现苍白和肿胀。肌纤维可能出现肿胀、失去正常条纹和由粘液沉积物分离。I型肌纤维趋向占优势。
骨骼系统:钙和磷的代谢
甲状腺激素对骨骼的正常生长和成熟至关重要，生长衰竭是由于一般蛋白质合成受损和生长激素减少，尤其是胰岛素样生长因子1(图3)（J Endocrinol Invest. 2018; 41(1): 99–109.）。甲状腺激素受体亚型α和β在骨成熟中具有特异性作用。青春期前，甲状腺激素在骨骼成熟中起主要作用。早期甲状腺激素缺乏会导致发育延迟和骨骺骨化中心的异常点状外观(epiphyseal dysgenesis，骨骺发育不良)(图4)。线性生长受损导致侏儒症，即肢体相对于躯干不成比例地短，但软骨生长不受影响(见图3)。甲减时间延长的儿童，即使经过充分治疗，仍无法达到根据中亲身高（midparental height）计算得出的预测身高。
尿钙排泄减少，肾小球滤过率也降低，而粪便钙排泄以及尿和粪便磷排泄都是可变的。钙平衡也是可变的，任何变化都是轻微的。钙的可交换池及其更新率降低，反映了骨形成和吸收的减少。由于甲状旁腺激素水平通常略微升高，可能对其作用存在一定程度的耐药性；1，25-二羟基维生素D (1，25[OH]2D)的水平也增加。
血清中的钙和磷水平通常正常，但钙可能略有升高。在婴儿和青少年甲减中，碱性磷酸酶水平通常低于正常值。骨密度可能增加。随后讨论了克汀病和幼年甲减骨骼的放射学表现。
图3 17岁女孩表现出未经治疗的先天性甲减的后果
图4 为图3中所示17岁患者颅骨和手的X光片
肾功能:水和电解质代谢
甲减症中可见肾血流量、肾小球滤过率以及肾小管重吸收和分泌最大值降低，但可逆。血尿素氮和血清肌酐水平正常，但尿酸水平可能升高。尿量减少，水负荷排泄延迟可能导致尿排泄的正常日模式逆转。水排泄延迟似乎是由于肾灌注减少导致肾单位远端稀释段的输水量减少；支持加压素分泌不当(抗利尿激素[SIADH]分泌不当综合征)的证据不太令人信服（J Clin Endocrinol Metab.1990; 70(2): 534–539）。慢性肾病患者中甲减的患病率较高，T4治疗已证明肾功能改善（Nephrol Dial Transplant. 2015; 30(5): 724–737）。肾排泄水受损和组织中亲水沉积物对水的滞留导致总体液增加，但血浆量减少。这种增加解释了偶尔观察到的低钠血症，是因为交换性钠水平增加。交换性钾的量通常与瘦体重呈正相关。血清镁浓度可能升高，但交换性镁水平和尿镁排泄减少。
造血系统
随着氧需求的减少和促红细胞生成素产量的减少，红细胞质量减少；这在经常发生的轻度正常红细胞、正常色素性贫血中是明显的。不太常见的情况，贫血也可为大细胞性，有时由维生素B12缺乏引起。已经提到原发性甲减症中恶性贫血(胃酸缺乏和维生素B12缺乏但无明显贫血)的高发病率。相反，显性和亚临床甲减分别见于12%和15%的恶性贫血患者。吸收不良或饮食不足引起的叶酸缺乏也可能导致大细胞性贫血。胃酸缺乏引起的铁吸收缺陷和频繁月经过多和可能导致小细胞、低色素性贫血。
白细胞总数和差异计数通常正常，血小板充足，但血小板粘附性可能受损。如果存在恶性贫血或显著的叶酸缺乏，则会在外周血和骨髓中发现特征性变化。由于因子VIII和IX在血浆中的浓度降低，内在凝血机制可能有缺陷，这与毛细血管脆性增加和血小板粘附性降低一起，可能解释了有时发生的出血倾向（J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(7):2415–2420）。
垂体和肾上腺皮质功能
在长期存在的原发性甲减症中，促甲状腺素增生可能导致垂体增大。这种特征可在放射学上检测为垂体体积增加（Lancet. 1987; 1(8546): 1347–1350.）。垂体增大很少损害其他垂体细胞功能，因此也很少垂体功能不全或视野缺损。严重甲减患者的血清催乳素水平可能升高，受促甲状腺素释放激素(TRH)升高刺激，且与血清TSH升高水平成比例，部分患者可能出现溢乳。甲状腺激素治疗使血清催乳素和TSH水平正常化，并致溢乳消失(如存在)。
在啮齿动物中，甲状腺激素直接调节生长激素合成。在人类中，生长激素不受甲状腺激素的直接调节，但甲状腺状态会影响生长激素轴（J ClinEndocrinol Metab. 1987; 65(5): 994–999）。甲减的儿童生长迟缓，生长激素对刺激性刺激的反应可能低于正常值。受RTHα影响的个体生长延迟且身材矮小，表明通过甲状腺激素受体α干扰甲状腺激素信号的后果（Thyroid. 2017; 27(7): 973–982）。
由于1型肝11β-羟基类固醇脱氢酶(11βHSD1)减少导致皮质醇更新率降低，24小时尿皮质醇和17-羟基皮质类固醇排泄减少，但血浆皮质醇水平通常正常。尿17-羟基皮质类固醇对外源性促肾上腺皮质激素的反应通常正常，但可能降低。血浆皮质醇对胰岛素诱导的低血糖的反应可能受损。在严重、长期存在的原发性甲减症中，垂体和肾上腺功能可能继发性降低，肾上腺功能不全可能由应激或甲状腺激素快速替代治疗所致（J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(5):994–999.）。醛固酮转换率降低，但血浆水平正常。血浆肾素活性降低，对血管紧张素II的敏感性增加，这可能对伴甲减的高血压有影响（Vascul Pharmacol. 2010; 52(3-4): 166–170）。
生殖功能
在两种性别中，甲状腺激素都会影响性发育和生殖功能（Minerva Med. 2012; 103(1): 47–62）。婴儿甲减如果未得到治疗，会导致性幼稚，而幼年甲减会导致女孩延迟进入青春期，随后出现无排卵周期。矛盾的是，原发性甲减症在少数情况下导致性早熟和溢乳，这可能是由于可刺激黄体生成素(LH)受体的TSH升高和启动催乳素过度释放的TRH升高“溢出”所致。
在成年女性中，严重的甲减可能与性欲减退和排卵障碍有关。孕酮分泌不足，子宫内膜增殖持续，导致过度和不规则的突破性月经出血。这些变化可能是由于LH分泌以及脉冲频率和幅度不足所致。极少数情况下，在原发性甲减症中，垂体功能的继发性抑制会导致卵巢萎缩和闭经。生育力下降，自然流产和早产增加，但许多妊娠是成功的（Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(7):575–586）。妊娠并发症与临床和亚临床甲减有关，但不同研究的影响不同（Clin Endocrinol (Oxf). 2018; 88(4): 575–584）。一项关于左旋甲状腺素治疗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性但TSH范围正常的孕妇的随机前瞻性研究表明，治疗可逆转早产和自然流产发生率的增加，但这一结果仍有待证实（Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(7):575–586；J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(7): 2587–2591）。原发性卵巢功能衰竭也可见于桥本甲状腺炎患者，为自身免疫性多内分泌腺综合征的一部分（Hormones (Athens). 2013; 12(1): 39–45；N Engl J Med. 2018; 378(12):1132–1141）。男性甲减可引起性欲减退、勃起功能障碍和少精子症。有相当一部分同时患有甲减和甲状腺功能亢进的男性有中度至重度勃起功能障碍，随着甲状腺疾病的治疗，这种情况会得到改善。
原发性甲减症的血浆促性腺激素值通常在正常范围内；绝经后妇女的水平通常略低于同龄正常甲状腺妇女，但仍在绝经范围内。这一特征为鉴别原发性和继发性甲减症提供一种有价值方法。
甲减时，雄激素和雌激素的代谢均发生改变。雄激素分泌减少，睾酮代谢转向本胆烷醇酮（etiocholanolone）而非雄酮（androsterone）。关于雌二醇和雌酮，甲减有利于这些类固醇通过16α-羟基化而不是通过2-氧合的代谢，结果导致雌三醇的形成增加，2-羟基雌酮及其衍生物2-甲氧基雌酮的形成减少。血浆中的性激素结合球蛋白降低，导致睾酮和雌二醇的血浆浓度均降低，但未结合部分增加。类固醇代谢的改变可通过恢复正常甲状腺状态得到纠正。
儿茶酚胺
甲减时，血浆环磷酸腺苷(cAMP)对肾上腺素的反应降低，提示肾上腺素能反应性降低。血浆cAMP对胰高血糖素和甲状旁腺激素的反应也降低，这一事实表明甲状腺激素对cAMP的产生具有普遍调节作用（Thyroid. 2008; 18(2): 157–165）。与甲减相关的肾上腺素能反应性降低与儿茶酚胺信号传导的所有步骤有关，包括受体和受体后作用，导致cAMP反应受损。对甲减患者腹部脂肪中去甲肾上腺素的直接测定显示，肾上腺素能激动剂刺激后，水平降低，甘油生成减少（J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(12): 5605–5608）。还提出α2受体信号增加是降低儿茶酚胺反应性的一个因素。
能量代谢:蛋白质、碳水化合物和脂质代谢
能量代谢和产热的减少反映在基础代谢率低、食欲下降、冷耐受不良和基础体温略低（Eur Thyroid J. 2013; 2(2): 83–92）。蛋白质的合成和降解都减少，后者尤其如此，因此氮平衡通常略呈正。蛋白质合成减少反映在骨骼和软组织生长的延缓上。
毛细血管对蛋白质的通透性增加，是积液和脑脊液中的蛋白质水平较高的原因。此外，与白蛋白合成相比，白蛋白降解减少更多，因此白蛋白库增加。血管外间隙中可交换性白蛋白的比例高于正常值。血清蛋白的总浓度可能增加。
甲减与骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖处理减少有关（Thyroid. 2008; 18(2): 227–237）。已表明甲状腺激素可刺激胰岛素敏感性葡萄糖转运体(GLUT4)的表达，并且在甲减中该转运体的水平降低。然而，甲减也与糖异生减少有关。这些影响的净效应通常是甲减对血清葡萄糖水平的最小效应。甲状腺激素下调促激素加工酶的表达，从而增加甲减的活性。因此，胰岛素降解减慢，对外源性胰岛素的敏感性可能增加。在患有已有糖尿病并发展为甲减的患者中，胰岛素需求可能降低。对葡萄糖摄取的进一步影响可能发生在组织水平。5′-脱碘酶2型(D2)基因的多态性可能影响局部T3的产生，已显示其与葡萄糖处置受损相关（Thyroid. 2005; 15(8): 899–903）。
甲减时，脂质合成和降解均受到抑制。然而，降解会更大程度地减少，最终结果是LDL和甘油三酯累积（Physiol Rev. 2014; 94(2): 355–382）。脂质降解率降低可能反映肝炎后蛋白脂解活性降低以及LDL受体减少。血浆游离脂肪酸水平降低，对空腹、儿茶酚胺和生长激素反应的游离脂肪酸动员受损。甲减患者在基线时和对儿茶酚胺的反应中，白色脂肪脂解受损反映游离脂肪酸动员受损（Thyroid. 2008; 18(2): 157–165.；J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(12): 5605–5608）。所有这些异常都可以通过治疗得到缓解。
在大多数研究中，血清低密度脂蛋白胆固醇的升高与临床和亚临床甲减有关（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(2): 326–333）。根据大多数研究，血清高密度脂蛋白和甘油三酯水平不受甲减的影响（Physiol Rev. 2014; 94(2): 355–382.）。T4治疗降低低密度脂蛋白通常与低密度脂蛋白初始水平，以及促甲状腺激素升高幅度有关；初始水平越高，观察到的LDL减少越多。LDL的典型降幅为原始水平的5%-10%。
人们越来越认识到脂肪细胞因子(如瘦素、脂联素和抵抗素)在代谢调节中的作用以及与甲状腺激素相互作用可能性（Eur Thyroid J. 2013; 2(2): 83–92.）。啮齿动物研究表明，瘦素调节饥饿和进食状态之间的中枢适应，与饥饿相关的瘦素水平下降会导致甲状腺轴抑制。啮齿动物甲减与瘦素水平降低和抵抗素水平升高有关。向脑室输注瘦素逆转甲减时观察到的一些代谢变化，包括改善葡萄糖处置和减少了骨骼肌脂肪（Diabetologia. 2005; 48(4): 621–623）。然而，人体研究未显示甲减时脂肪细胞因子有一致的变化。
当前临床时间中的场景
在成人中，甲减的发生通常非常隐蔽，典型表现可能需要数月或数年才能出现，并未被家人和朋友注意到。甲减状态是逐渐进展的，这是由于甲状腺功能障碍缓慢出现，临床表现在此功能障碍下逐渐表现。
当接受治疗的原发性甲减症患者停止替代治疗或通过手术切除正常受试者的甲状腺时，甲减状态的进展是迅速的，这与前述缓慢进展的状态不同。在这类患者中，通常在6周前出现临床甲减表现，3个月前出现黏液水肿。
早期阶段甲减仍有待继续明确诊断（EndocrRev. 2014; 35(3): 433–512）。根据最新数据，亚临床或早期甲减的发生率约是临床甲减的14倍。早期症状多种多样，且相对无特异性。表现为轻微症状的甲减症患者患病率增加的原因，在很大程度上是因为可获得灵敏和特异的实验室检测，从而在出现严重症状之前很久就可识别疾病的原发形式。因此，通过测定血清TSH来检测疑似原发性甲减症患者的阈值应该较低。具有临床甲减生化异常的患者在症状和体征指标上可能得分不高。
关于甲减的体征，皮肤粗糙、眶周浮肿的存在使颧骨曲线变得模糊(见图1)、皮肤凉和脚踝反射松弛期延迟都是应进行适当诊断测试的体征。
既往甲状腺功能亢进患者放射性碘治疗后可出现急性甲减，也可能以大肌群疼痛性痉挛为特征。
婴儿和儿童甲减
严重的甲减在出生时很少出现，可能是由于母体甲状腺激素经胎盘转移提供部分保护，因此需要对先天性甲减进行系统筛查（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(2): 104–113）。先天性甲减可能是由于甲状腺完全发育不全、异位甲状腺或甲状腺发育不全造成的。已在许多患者中鉴定出对甲状腺发育重要的基因突变，在某些情况下，可能解释其他结构(如心脏)发育中的相关异常，因为在发育过程中存在空间关联。出现症状年龄取决于甲状腺功能损害的程度(见图3和4)。婴儿期严重的甲减被称为克汀病（cretinism）。随着发病年龄的增加，克汀病临床表现与青少年甲减症临床表现会潜移默化地融合在一起。智力发育和生长迟缓是克汀病的标志，仅在婴儿期后期才表现出来，而前者在很大程度上是不可逆的。因此，早期识别至关重要，在发达国家，通过对新生儿滤纸血斑中的血清T4或TSH浓度进行常规测量，通过普遍人群筛查实现早期识别。在出生后前几个月，甲减症状和体征包括喂养问题、发育不良、便秘、嘶哑的哭声、嗜睡和黄疸。在随后几个月，特别是在严重情况下，腹部隆起，皮肤干燥，头发和指甲生长不良，乳牙萌出延迟变得明显。智力和身体发育迟缓表现为延迟达到正常的发育标志，如抬头、坐、走和说话。
甲状腺激素在骨发育中起主要作用，甲状腺激素受体在破骨细胞和成骨细胞中表达（Endocrinol Invest. 2018; 41(1): 99–109）。已在骺板中鉴定出甲状腺激素主要靶点。先天性甲减症的线性生长受损导致侏儒症，肢体相对于躯干不成比例地短(见图3)。囟门延迟闭合导致头部相对于身体较大。鼻眶构型仍为婴儿型。股骨骨骺发育不良导致摇摆步态。牙齿畸形，易患龋齿。特征性外观包括鼻子扁平、眼窝深陷、眶周浮肿、舌头大而突出、头发稀疏、皮肤粗糙、短颈和腹部突起伴脐疝。智力缺陷通常是严重的。
对骨骼进行放射学检查具有诊断意义。颅骨显示颅底发育不良，囟门延迟闭合，眼眶宽，鼻骨短而扁平。垂体窝可能扩大。乳牙脱落和恒牙萌出延迟(见图4)。
骨骺发育不良的放射学图片实际上是婴儿期和儿童期甲减的病理特征，可能涉及任何软骨内骨化中心，这取决于甲减状态开始时的年龄；通常股骨和肱骨头和足部舟骨是最典型的。骨化中心出现较晚，因此骨龄相对实际年龄（chronologic age）迟滞；当骨化中心最终出现，多个小中心会分散在整个畸形骨骺(见图4)，而非一个单一的中心出现，这些小的骨化中心最终融合在一起，形成一个单一的中心，轮廓不规则，外观呈点状(点状骨骺)。骨骺发育不良仅在甲减症发病后一段时间内正常骨化的中枢中明显。在通过治疗恢复正常代谢状态后，后期最终骨化中心会正常发育。
始于儿童期的甲减通常为桥本氏病，在该年龄组中可能为短暂性的。亚临床甲减症也见于儿童和青少年，在一项研究中，受影响的人更有可能肥胖并有甲状腺疾病家族史（J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(7): 2414–2420.）。儿童甲减症临床表现介于婴儿和成人甲减症的临床表现之间，因为发育迟缓不如克汀病严重，很少见到成人粘液性水肿的全面表现。主要影响生长和性发育。如果不进行治疗，线性生长会严重延迟，性成熟和青春期启动会延迟（N Engl J Med. 1988; 318(10): 599–602；BiochimBiophys Acta. 2013; 1830(7): 3979–3986.）。在放射学检查中，可能会出现骨骺发育不良，骨骺愈合总是延迟，从而导致骨龄比实际年龄更年轻。
甲减：实验室评估和鉴别
实验室评估
原发性和中枢性甲减
甲状腺激素分泌减少在所有甲减症中都很常见，但甲状腺激素代谢或作用障碍除外，如消耗性甲减症（consumptive hypothyroidism）和甲状腺激素抵抗(resistance to thyroid hormone，见下文)。原发性甲状腺疾病(甲减病因的99%以上)患者的基础血清TSH浓度显著升高。评估疑似甲减患者的策略包括TSH检测(表2)。如果对甲减的怀疑很强、或存在甲状腺肿，或鉴别诊断中包括中枢性甲减，则应包括FT4检测。如果认为甲减不太可能但必须排除，则仅需进行TSH检测，因为绝大部分病因是原发性甲减。如果TSH升高，可在同一检测中加入FT4分析(图5)。随着甲减进展，血清TSH进一步升高，血清FT4下降，最终在最严重阶段血清T3浓度可能低于正常值(见表2)。残余功能甲状腺组织在血浆TSH增加的影响下会优先合成和分泌T3，因此部分患者面前够维持血清T3正常。此外，随着血清T4水平下降，D2将T4转化为T3的效率也增加（Endocr Rev.2008; 29(7): 898–938）。因此，血清T3浓度可能保持在正常范围内。
主要的鉴别诊断是原发性和中枢性甲减症（Nat Clin PractEndo-crinol Metab. 2008; 4(12): 683–694）。血清TSH浓度是关键的实验室检测指标，一般情况下，当血清FT4降低时，可识别疾病原因。一个例外情况是有近期甲状腺毒症(和TSH抑制)病史的个体，其中FT4水平低可能与甲状腺毒症治疗后几个月TSH水平降低有关。在原发性甲减症患者中，如TPOAb阴性，则需要考虑到其他甲状腺炎，如痛性亚急性甲状腺炎(病毒后/postviral、de Quervain、肉芽肿性/granulomatous、假结核性/pseudotuberculous甲状腺炎) 发作后未确诊但出现短暂性甲减症的情况。
将原发甲状腺功能衰竭导致的甲减与下丘脑或垂体疾病(中枢性或继发性甲减) TSH分泌减少导致的甲减进行鉴别是鉴别流程中最关键的决定点(见图5)（Nat Rev Endocrinol. 2017; 13(10): 588–598）。甲状腺激素水平低伴TSH水平正常或低时，应评估需要促垂体激素以维持正常功能的其他内分泌系统衰竭的可能性(见表1)。在一些中枢性甲减症患者中，基础血清TSH浓度(和对TRH的反应)甚至可能有所升高，但TSH的生物效价降低，但它具有免疫反应性。
在TSH水平升高和FT4降低患者中，TPOAb存在通常表明自身免疫性甲状腺疾病(桥本病)是甲减的原因(见图5)。另一方面，如后所述(见表1)，TPOAb不高则增加了甲减症不太常见原因(如短暂性甲减症、浸润性甲状腺疾病和外部照射)的可能性，但桥本氏病患者也有少数情况检测不到甲状腺球蛋白或TPOAb。
在评估甲减时，很少需要检测放射性碘摄取量(RAIU)。根据潜在的甲状腺疾病，使用放射性碘评估甲状腺功能的检查显示出不同的模式。由于北美的膳食碘摄入量相对较高，放射性碘示踪剂量的摄取减少，以及同一个体中碘摄入量每天都在变化，因此低RAIU的诊断价值有限。全国膳食碘摄入量调查显示，在过去几十年中，碘摄入量逐渐减少，但现在已稳定下来（Thyroid. 2005; 15(7): 692–699）。当甲减主要由甲状腺激素合成的生化缺陷引起，而不是甲状腺细胞破坏导致代偿性甲状腺肿大时，RAIU可能正常，甚至增加。与甲减症病因相关的特定功能模式将在后文讨论。然而，在甲减患者的诊断评估中，几乎从不需要测量RAIU。
鉴别诊断
完全性甲减症的临床表现颇具特征性，但如果没有怀疑到时，即使是有经验的临床医生也可能忽视这些异常。尽管可获得廉价且特异的检测，但回顾临床/严重的原发性甲减症未被识别率仍然令人惊讶。为了避免这种疏忽，需要保持警惕。
对于较温和形式的甲减症，临床表现与其他疾病有很大程度重叠。这些疾病常发生于老年患者，这一事实是诊断不确定性的部分原因（Med Clin North Am. 2012; 96(2): 203–221）。在某些情况下，精神和身体活动减慢、皮肤干燥和脱发可能类似于甲减表现。此外，老年人经常因寒冷暴露而体温过低。慢性肾功能不全、厌食、麻木、眶周浮肿、面色萎黄和贫血(例如见图1)可能提示甲减症，并可能需要进行特异性检测。仅通过临床检查来区分肾病状态和甲减可能更加困难。在这种疾病中，蜡质苍白（waxypallor）、水肿、高胆固醇血症和代谢低下可能提示甲减。此外，如果尿液中丢失显著的甲状腺结合球蛋白，血清总T4浓度可能降低，但FT4和TSH正常。恶性贫血患者的精神异常、苍白、四肢麻木和刺痛可能类似于甲减表现。虽然原发性甲减症和恶性贫血在临床和免疫学上有重叠，但这种联系不是不变的。严重疾病患者，尤其是老年人，常怀疑存在甲减（Endocr Rev. 2008; 29(1): 76–131）。在此类患者中，总T4浓度可能降低，通常显著降低，但FT4通常正常，除非患者病情严重。
表2 疑似甲减或甲状腺肿大患者的实验室评估
图5 疑似甲减症患者的实验室评估策略
这些特征加上血清TSH没有升高，通常有助于甲状腺功能正常患者与原发性甲减症患者的鉴别。但是，在从重病中恢复期间，血清TSH可能会短暂升高(最高20 mU/L)。
甲减可能是由于某些外在因素或后天条件或损害甲状腺激素生物合成的先天性缺陷引起的(见表1)。激素合成不足会导致TSH分泌过多，进而产生甲状腺肿和刺激激素生物合成中能够产生应答的所有步骤。然而，在某些情况下，TSH的代偿性反应克服了激素生物合成障碍，患者甲状腺功能正常，伴有甲状腺肿。后一种情况将在关于单纯性或无毒性甲状腺肿的部分进行讨论。较不常见的是，甲减与腺体萎缩有关，或在先天性异常的情况下，与未正常发育的腺体有关。手术叶切除后，约20%的患者发生甲减，碘缺乏地区或抗TPOAb患者的风险会增加。
甲减：病因分类和诊治特征各论
自身免疫性甲减
在碘充足的国家，超过90%的非医源性甲减症是由自身免疫引起的。自身免疫性甲减的年发病率约为80/100，000男性和350/100，000女性（Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69(5): 687–696）。所有年龄都可能受到影响，尽管平均发病年龄在40至60岁之间。这种疾病在白人和亚洲人身上比在非裔美国人身上更为常见。最初的表现取决于疾病的阶段。幼年和青少年自身免疫性甲状腺炎可能是自限性的。桥本甲状腺炎是碘充足地区甲状腺肿最常见的病因；萎缩性甲状腺炎(原发性黏液水肿)表现为甲减，不伴甲状腺肿。
几乎所有自身免疫性甲减症患者都存在抗甲状腺球蛋白和TPO循环自身抗体。高达20%的自身免疫性甲减症患者具有阻断受体的TSH受体抗体，而非像Graves病那样刺激受体；在罕见情况中，可能会从一种类型的抗体转换为另一种类型的抗体，从而导致甲减和甲状腺功能亢进的交替出现（Thyroid. 2013; 23(1): 14–24；Clin Exp Immunol. 2017; 189(3): 304–309）。不太常见的是，患者会产生针对钠-碘共转运体(NIS)、pendrin（潘蛋白）以及T4和T3的自身抗体，但这些抗体的功能相关性尚不清楚。
约15%女性和3%男性甲状腺自身抗体阳性，但无其他甲状腺疾病临床特征；然而，它们中的大多数将具有局灶性甲状腺炎的组织学证据。纵向研究显示，初始抗甲状腺球蛋白或TPO自身抗体水平较高的正常甲状腺女性以及TSH在参考间期上半部分内的女性最有可能进展为临床甲减。
自身免疫性甲减症通常与一系列自身免疫性疾病有关，包括恶性贫血、系统性红斑狼疮、Addison病、乳糜泻和白癜风（Am J Med. 2010; 123(2): e1–e9. 183）。在TPOAb阳性的个体中已报告类固醇反应性脑病(称为桥本脑病)，与甲状腺功能障碍无关，但尚不清楚是否存在真正因果关系，例如通过与脑组织的免疫交叉反应发生(J Neuroimmunol. 2007; 192(1–2): 13–20)。
病理生理学
图6总结与自身免疫性甲减症相关的主要特征。T细胞介导的组织损伤被认为是自身免疫性甲状腺滤泡细胞破坏的最重要原因。桥本甲状腺炎的甲状腺内淋巴细胞浸润中富含含穿孔素的细胞毒性CD8+ T细胞。这些T细胞在疾病演变过程中增加，同时识别甲状腺球蛋白和TPO（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(4): 1347–1354）。凋亡是甲状腺细胞破坏的另一条途径。在桥本甲状腺炎中，甲状腺滤泡细胞同时表达Fas (CD95)和Fas配体(CD95L)，因此当这些分子相互作用时可能自毁；现在很清楚，其他诱饵性死亡受体和凋亡信号调节因子发挥了额外的作用（Thyroid. 2007; 17(10): 975–979）。桥本甲状腺炎中甲状腺内Th17淋巴细胞的数量也增加，提示该促炎T细胞亚群具有致病作用（ClinImmunol. 2013; 149(3): 411–420）。Th17细胞的分化可能被碘增强。T细胞和其他炎性细胞释放的细胞因子导致Hürthle细胞形成和甲状腺功能障碍。甲状腺细胞也对细胞因子做出反应，表达一些促炎分子，如趋化因子和粘附分子，增加T细胞结合和细胞毒性的可能性。
TSH受体阻断抗体具有显著活性，可在穿过胎盘后诱发暂时性新生儿甲减（J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81(3): 1147–1151；J ClinEndocrinol Metab. 2014; 99(2): 363–384），除此之外，抗体在自身免疫性甲减中的致病作用尚不清楚（J Clin Endo-crinol Metab. 2009; 94(12): 4742–4748）。没有新生儿疾病与母亲体内存在甲状腺球蛋白或TPO自身抗体高有关，这表明在组织损伤中的任何作用都可能继发于T细胞介导的损伤的初始阶段，这使自身抗体能够接触到它们的靶抗原。这种损伤可能是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性介导的，涉及自然杀伤(NK)细胞，或在TPO抗体的情况下通过补体结合介导的（J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(3): 929–934）。
组织病理学
自身免疫性甲减的病理特征从轻度局灶性甲状腺炎到广泛淋巴细胞浸润和纤维化不等。在典型的桥本甲状腺炎(最初称为struma lymphomatosa)中，甲状腺可弥漫性增大或结节状；组织是苍白和坚实的，为橡胶质地(图7A)。通常有弥漫性淋巴细胞浸润，伴生发中心形成和甲状腺滤泡闭塞，伴有不同程度的纤维化(见图7B)。随着疾病从甲状旁腺功能正常进展为甲减，会发生甲状腺上皮细胞破坏；在一些患者中，存在滤泡细胞化生和Hürthle形成。很少同时出现Graves病(即所谓的桥本毒症)的组织学变化。在另一种广泛类型的自身免疫性甲减症，称为萎缩性甲状腺炎（atrophic thyroiditis）或原发性黏液水肿（primary myxedema）中，腺体萎缩，由广泛的纤维变性组织、中度淋巴细胞浸润和甲状腺滤泡广泛缺失组成，但纤维变性不如Riede甲状腺炎广泛(见图7C)。无痛性甲状腺炎的组织病理学改变与桥本甲状腺炎相似。
尽管现在普遍认为这些变异代表了由共同的潜在自身免疫过程引起的疾病谱，但最近已经描述桥本甲状腺炎患者的一个独特亚群，其中甲状腺中存在高循环水平的IgG4和IgG4阳性浆细胞数量增加。这种IgG4相关甲状腺炎的病理学特征是基质纤维化程度更高、淋巴浆细胞浸润和甲减（Mod Pathol. 2012; 25(8): 1086–1097）。
图6 自身免疫性甲减症发病机制的主要参与机制综述。
危险因素
遗传易感性。
非遗传风险因素
性别和妊娠
碘和硒
药物和吸烟。
辐射
年龄
感染
常见临床情境
图7 桥本甲状腺炎。
实验室检查
甲状腺功能常规检查结果取决于疾病分期(见表2)。很少情况下，这些检查可能提示甲状腺毒症伴TSH抑制和血清T4和T3水平升高，这是由于快速组织破坏导致储存的甲状腺激素释放或自身抗体相对过量产生，从而刺激而非阻断TSH受体(有时称为桥本毒症)。在后一种情况下，RAIU可能增加，而如果存在组织破坏，RAIU会降低。通常，桥本甲状腺炎患者会出现甲状腺肿，血液检查显示TSH正常或轻微升高，血清T4和T3水平正常。随着组织破坏继续，TSH水平进一步升高，但甲状腺对TSH的反应能力减弱，RAIU和血清T4水平降至低于正常值，从而导致临床甲减。这是萎缩性甲状腺炎的典型生化发现，其中如无甲状腺肿提醒患者或医生注意潜在疾病。血清T3水平保持正常，直至疾病进程的晚期，反映了血清TSH增加对衰竭甲状腺的最大刺激。上述次序的早期阶段，即血清TSH升高但T4和T3仍正常时，称为亚临床甲减症(见表2)。
自身免疫性甲减症诊断通过血清中存在甲状腺自身抗体(通常为高水平)来确认。TPO和甲状腺球蛋白自身抗体的发生频率大致相似；两种自身抗体的存在频率是孤立个体自身抗体的两倍（Thyroid. 2013; 23(8): 1022–1028）。罕见的情况中，由于化验不敏感或已发生完全甲状腺内自身免疫过程，甲状腺自身抗体可能不存在。有时伴有自身免疫性甲状腺炎的部分腺体外观和感觉可能像一个坚实的甲状腺结节，应进行超声检查甚至抽吸活检以确认诊断。
鉴别诊断
高水平甲状腺自身抗体比其他甲状腺疾病更常见，这有助于将自身免疫性甲减与其他形式的甲减鉴别。甲减和桥本甲状腺炎的频繁共存有助于将该病与非毒性甲状腺肿和甲状腺瘤鉴别。
如果没有超声检查，鉴别甲状腺功能正常的桥本甲状腺肿和多结节性甲状腺肿通常很困难，并且弥漫性非毒性甲状腺肿往往比桥本甲状腺炎软。超声检查通常显示桥本甲状腺炎有弥漫性、斑片状不均匀回声纹理或低回声小结节伴回声分隔。在青少年中，鉴别桥本甲状腺肿与弥漫性非毒性甲状腺肿更为困难，因为在该年龄组中，桥本甲状腺炎可能不会伴有如此高水平的甲状腺自身抗体。界限清楚结节的存在通常可将非毒性多结节性甲状腺肿与桥本甲状腺炎区分开。
有时可根据临床情况区分甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎和甲状腺癌，但在任何不确定的情况下，均需要进行超声检查和穿刺活检。如果已知桥本甲状腺肿突然改变，则必须始终排除淋巴瘤；可能需要针芯活组织检查或开放式外科活组织检查来进行最终诊断。甲状腺癌通常表现为坚硬孤立结节，腺体可固定于邻近结构。喉返神经压迫伴声音嘶哑实际上是甲状腺癌的病理特征，但发生在癌症进展的晚期。甲状腺恶性肿瘤(癌或淋巴瘤)中近期肿大的甲状腺肿病史比桥本甲状腺炎更常见。区域淋巴结肿大也提示甲状腺恶性肿瘤，但在自身免疫性甲状腺炎中很少发生。
治疗
对于甲状腺功能正常的桥本甲状腺炎患者，无需治疗，因为甲状腺肿本身通常无症状。当甲状腺肿压迫邻近结构或有碍观瞻时，可提示对患者进行左旋甲状腺素治疗，这种治疗对新近发病的甲状腺肿最有效。目标是将TSH水平保持在参考区间的下半部分。在长期甲状腺肿中，甲状腺激素治疗通常无效，可能是因为纤维化。甲状腺肿很少会引起疼痛，这种症状可能对左旋甲状腺素治疗有反应。糖皮质激素，如泼尼松龙，通常无效。如果左甲状腺素治疗试验后症状或肿大外观持续存在，则可以进行手术。
当出现甲减时，应根据激素缺乏程度给予甲状腺激素替代剂量(见下文)。开始使用左旋甲状腺素后，可能有高达10%患者自发恢复正常甲状腺功能，在某些情况下，这与TSH受体阻断抗体消失有关。然而，尚未确定此类缓解是否持久，一旦开始使用左旋甲状腺素，无需常规停用。最近有人提出，泼尼松龙治疗可以逆转IgG4相关甲状腺炎的甲减，但尚不清楚这类病例的长期结局（Scand J Rheumatol. 2013;42(4): 325–330）。
碘缺乏症(地方性甲状腺肿)
地方性甲状腺肿（endemic goiter）一词是指在甲状腺肿流行地区发生的任何甲状腺肿（Scand J Rheumatol. 2013;42(4): 325–330）。如前所述，地方性甲状腺肿几乎总是发生在环境碘缺乏地区。（Endocr Rev. 2009; 30(4): 376–408）虽然这种情况估计影响到全世界2亿多人，并具有重大的公共卫生意义，但最常见于山区，如阿尔卑斯山、喜马拉雅山和安第斯山，或美国的大湖和密西西比河流域地区，因为这些地区持续的冰川径流造成碘耗竭。
土壤和水中的碘含量与甲状腺肿发病率、甲状腺疾病患者的碘代谢动力学以及碘预防后发病率下降之间的反比关系支持碘缺乏在地方性甲状腺肿发生中的致病作用。后者解释了居住在美国大平原地区的人口中没有这种疾病的原因。
地方性甲状腺肿的发生可能有所不同，即使在已知的碘缺乏地区也是如此；在这类情况下，有人提出饮食中的矿物质或自然发生的甲状腺肿以及供水污染的作用（Endocr Rev. 2009; 30(4): 376–408）。例如，在哥伦比亚的考卡山谷（CaucaValley of Colombia），水源甲状腺肿（waterbornegoitrogens）与此有关，在许多地方性缺碘地区，食用木薯粉会产生硫氰酸盐，通过抑制甲状腺的碘转运而加重缺碘状态。碘缺乏地区甲状腺肿的家族性聚集，通常具有常染色体显性遗传，提示一个重要的遗传成分（Trends Endocrinol Metab. 2005; 16(7): 314–319.）。
地方性甲状腺肿患者的大多数碘代谢异常与碘缺乏的预期影响一致。甲状腺碘清除率和RAIU与稳定碘的尿排泄减少成比例增加。绝对碘摄取正常或偏低。在中度碘缺乏地区，血清T4浓度通常在正常值的较低范围内；然而，在严重缺乏地区，数值会下降，但这些区域的大多数患者似乎并未处于甲减状态，原因是以T4为代价的T3合成增加，以及甲状腺D1和D2活性增加，D2（Endocr Rev. 2008;29(7): 898–938）。TSH水平通常处于正常范围的上限。
地方性甲状腺肿发病率、严重程度及甲状腺肿患者的代谢状态主要取决于碘缺乏程度。在没有甲减的情况下，甲状腺肿的影响主要是外观方面。然而，当甲状腺肿变成结节性时，出血进入结节可能导致急性疼痛和肿胀，类似疼痛性亚急性甲状腺炎或瘤形成。甲状腺肿也可能压迫邻近结构，如气管、食管和喉返神经。西欧许多国家碘供应的边缘性质的例证是，由于妊娠期间对甲状腺激素的需求增加，妊娠期间出现了补偿性母体和胎儿甲状腺肿（Thyroid. 2013;23(5): 523–528.）。
由于采用了碘盐，许多地区的地方性甲状腺肿发病率已大大降低（Thyroid. 2013;23(5): 523–528.））。在美国，食盐中富含碘化钾，浓度为0.01%，如果食盐摄入量为平均值，可提供约150至300ug/d的碘摄入量，这是成人的理想摄入量。在面包产品中使用含碘面粉和在商业生产的食品中使用加碘盐的情况已显著减少（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3421–3424）。在特定产品中，面包和婴儿配方奶粉的碘含量是可变的，而且往往与测量的含量不相符合（J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(7): 3421–3424）。如前所述，美国的碘摄入量近几十年来一直在下降，这可能是由于商业食品中的碘减少，但碘摄入量现在已经稳定。然而，由于孕妇对碘的需求增加，她们仍然是易感人群（Endocr Rev. 2009; 30(4): 376–408）。大多数处方产前维生素不含碘（NEngl J Med. 2009; 360(9): 939–940）。每年注射碘化油是另一种有效的碘给药方式，地方性甲状腺肿可以通过在公共饮用水中添加碘来治疗。
补碘对长期存在的地方性甲状腺肿几乎没有影响，但会导致碘缺乏的早期地方性增生性甲状腺肿消退。同样，甲状腺激素通常对长期甲状腺肿或已确定的精神或骨骼变化无影响，但如果有证据表明甲减，则应给予完全替代剂量。这对孕妇至关重要。如果邻近结构受压，或甲状腺肿很大或迅速增大，则需要手术治疗。
地方性克汀病
地方性克汀病是一种发生在严重地方性甲状腺肿区域的发育性疾病（Thyroid. 2013; 23(5): 523–528.）。地方性克汀病患者父母通常都是甲状腺肿，除先前描述的散发性克汀病特征外，地方性克汀病患者还经常出现聋哑、痉挛、运动功能障碍和磁共振成像可证实的基底神经节异常。
克汀病可分为三型:
甲减性克汀病，
神经性克汀病，
两者兼有的克汀病。
神经性克汀病的发病机制尚不明确，但可能是由于子宫内中枢神经系统发育的关键早期阶段出现严重甲状腺激素缺乏所致（J Neuroendocrinol. 2008; 20(6): 784–794）。有些克汀病为甲状腺肿，但甲状腺也可能萎缩，可能是由于持续过度刺激或缺碘导致衰竭萎缩的结果。
碘化物过量
甲状腺肿和甲减(单独或联合)有时是由长期服用有机或无机形式的大剂量碘引起的（Thyroid. 2013; 23(5): 523–528；Curr OpinEndocrinol Diabetes Obes. 2012; 19(5): 414–419）。以前在服用碘化钾祛痰剂的慢性呼吸道疾病患者中观察到碘诱导的甲状腺肿。还报告单次放射造影剂给药后碘性甲状腺肿发生，碘从造影剂中长时间缓慢释放，也可能在胺碘酮给药期间发生。无甲减的碘性甲状腺肿可能发生在地方性，如日本北海道岛，那里大量食用海藻产品。
从对报告病例的分析以及仅一小部分接受碘治疗的患者发生慢性甲状腺肿的事实来看，这种疾病似乎是在潜在甲状腺功能障碍背景下发生的（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19(5):414–419）。易感个体类别包括:桥本氏病患者、Graves病患者(尤其是使用放射性碘治疗后)和囊性纤维化患者。
在这些患者组中，许多个体表现出碘化物-高氯酸盐释放（iodide-perchlorate discharge）试验阳性，表明甲状腺有机碘结合机制存在缺陷。然而，无需存在原有甲状腺疾病，因为在因孤立性甲状腺结节接受半甲状腺切除术的患者中，也已证明了发生碘甲状腺肿和甲减的倾向，其中剩余叶在组织学上是正常的（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(7): 2243–2255）。在这些患者中，与前瞻性研究的桥本病或Graves病患者一样，基础血清TSH浓度最高的个体，即使在正常范围内，也是容易发生碘甲状腺肿的个体。碘化造影剂、胺碘酮和聚维酮碘是常见来源（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19(5): 414–419）。
甲状腺肿和甲减症通常发生在妊娠期间母体服用大量碘的新生儿中，并有新生儿窒息死亡的报告(见图11)。在这种情况下，母亲通常没有甲状腺肿。孕妇不应长时间(> 10天)接受大剂量碘(> 1mg/天)，尤其是在接近分娩时。母体胺碘酮治疗可导致高达20%的新生儿出现甲状腺功能障碍（Thyroid. 2013; 23(5): 523–528）。尚不清楚新生儿中的碘甲状腺肿是由胎儿甲状腺的固有超敏反应引起的，还是由胎盘将碘化物浓缩几倍或两者兼有的事实引起的。
尽管大剂量给予碘，在正常个体中引起对有机结合的急性抑制，但继续给予碘在正常个体中减弱(急性Wolff-Chaikoff效应和逃逸)（J Biol Chem. 1948; 174(2): 555–564）。碘化物甲状腺肿似乎是由于对有机结合的更显著抑制和逃逸现象失败所致。由于激素合成减少，TSH随之增加，碘转运增强。因为对有机结合抑制是甲状腺内碘化物浓度的函数(随之变化)，所以恶性循环开始，血清TSH的增加加剧这种恶性循环。
这种疾病通常表现为甲状腺肿伴或不伴甲减，但在极少数情况下，碘可导致甲减，且不伴甲状腺肿。通常甲状腺是坚实的和弥漫性扩大。组织病理学检查显示重度增生。FT4浓度低，TSH浓度升高，24小时尿碘排泄量和血清无机碘浓度升高。停用碘后，疾病消退。也可给予甲状腺激素以缓解严重症状。
阻断甲状腺激素合成或释放导致甲状腺肿形成的药物
摄入阻断甲状腺激素合成或释放的化合物可能导致甲状腺肿伴或不伴甲减。除用于治疗甲状腺机能亢进的药剂外，抗甲状腺药剂也可能作为治疗与甲状腺无关疾病的药物或作为食品中的天然药剂。
服用锂的患者可能发生甲状腺肿伴或不伴甲减，通常用于双相躁狂抑郁性精神病（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(6): 723–733.）。与碘化物一样，锂可抑制甲状腺激素释放，在高浓度下可抑制有机结合反应。至少在急性情况下，碘化物和锂在后一方面协同作用。锂的几种作用机制尚不确定；在锂治疗期间发生甲状腺疾病的患者与未发生甲状腺疾病的患者的区别也不清楚。对潜在自身免疫性甲状腺炎的促进作用可能是至少一个因素，因为这种联合用药的许多患者患有自身免疫性甲状腺疾病。
偶尔产生甲减性甲状腺肿的其他药物包括对氨基水杨酸、保泰松、氨基谷氨酰胺（aminoglutethimide）和乙硫异烟胺（ethionamide）。与硫酰胺类药物一样，这些药物既干扰碘的有机结合，也可能干扰激素生物合成的后续步骤。虽然大豆粉不是抗甲状腺剂，但以前喂养配方中的大豆制品通过增加粪便中激素损失而导致婴儿甲状腺肿，这与大豆制品的低碘含量一起造成碘缺乏状态。含有大豆制品的喂养配方现在富含碘。
吸烟可降低潜在自身免疫性甲状腺疾病患者的甲减，但如果停止吸烟，风险会短暂增加（Clin Endocrinol (Oxf). 2013; 79(2): 145–151）。烟中发现的硫氰酸盐、羟基吡啶和苯并芘衍生物也可能干扰甲状腺激素的作用（N Engl J Med. 1995; 333(15): 964–969）。
甲状腺肿和甲减通常在停用抗甲状腺药物后消退。但是，如果需要继续服用致甲状腺肿药物，则甲状腺激素替代治疗有助于甲状腺肿消退。
食品中的致甲状腺肿源或作为地方性物质或污染物
抗甲状腺制剂也天然存在于食物中。它们广泛分布于十字花科或十字花科（Cruciferae或 Brassicaceae），特别是芸苔属（genusBrassica），包括卷心菜、芜菁、羽衣甘蓝、大头菜、芸香菜、芥菜和各种人类不食用但用作动物饲料的植物（Nutr Rev. 2016; 74(4): 248–258）。这些植物(特别是卷心菜)中可能存在一些硫氰酸盐（N EnglJ Med. 2010; 362(20): 1945–1946）。木薯粉是世界许多地区的主食，含有亚麻苦甙（linamarin），一种氰苷，其制剂导致硫氰酸盐的形成。在地方性碘缺乏地区，摄入木薯会加重甲状腺肿的形成。除硫氰酸盐外，饮食中的甲状腺肿原与硫酰胺一样影响甲状腺碘代谢，它们在化学上相似；在人类疾病诱导中的作用是不确定的。矿物来源的水源性含硫致甲状腺肿源，被认为导致了哥伦比亚某些地区地方性甲状腺肿的发生。
一些合成化学污染物，包括多氯联苯和间苯二酚衍生物，被认为是甲状腺肿和甲减的原因（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(6):801–813）。在制造爆炸物和火箭燃料的地理区域，高氯酸盐的浓度也很高。已在水、食物和母乳中检测到高氯酸盐，但其含量似乎不足以破坏甲状腺功能。在智利的一个水中天然高氯酸盐污染严重的地区，孕妇的甲状腺功能与没有高氯酸盐的地区没有什么不同，但该地区的碘摄入量相当高（Endocr Pract. 2011; 17(3): 412–417.）。
细胞因子
慢性丙型肝炎或各种恶性肿瘤患者可接受干扰素-α或白细胞介素2治疗（hyroid. 2010; 20(7): 763–770；JAutoim-mun. 2010; 34(3): J322–J326）。此类患者可能出现甲减，通常为一过性破坏性甲状腺炎，伴有初始甲状腺毒症期，但在其他情况下可能持续存在。也可能发生伴有甲状腺功能亢进的Graves病，可能需要去除治疗来治疗该疾病。女性和治疗前TPOAb阳性的患者发生这些并发症的风险更高，在使用这些细胞因子的治疗过程中和治疗后应特别仔细地进行监测。
甲状腺肿的先天性病因
激素生物合成遗传缺陷是甲状腺肿和甲减的罕见原因，在3000例先天性甲减新生儿中仅占约10%-15%（Curr Opin Pediatr. 2011; 23(4): 421–428；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014; 28(2):133–150.）。在大多数情况下，该缺陷表现为常染色体隐性遗传。甲减性甲状腺肿患者被认为是异常基因的纯合子，而甲状腺稍微增大的正常甲状腺亲属可能是杂合子。在后一组中，适当的功能检测可能揭示纯合子个体中缺陷的同一生物合成步骤的轻度异常。与非毒性甲状腺肿(女性比男性更常见)相反，作为一个整体，这些缺陷对女性的影响仅略高于男性。
虽然甲状腺肿可能在出生时就存在，但通常要到几年后才出现。因此，甲状腺组织功能正常的儿童无甲状腺肿并不排除甲减存在。甲状腺肿最初为弥漫性增生，通常强烈增生，提示乳头状癌，但最终变为结节性。一般而言，生物合成缺陷越严重，甲状腺肿出现得越早，就越大，甲减甚至克汀病早期发生可能性就越大（Curr Opin Pediatr. 2011; 23(4): 421–428）。已经确定激素合成途径中的五种特定缺陷。
碘化物转运缺陷。碘转运缺陷，作为NIS蛋白机制受损导致的碘转运缺陷很罕见，反映在甲状腺、唾液腺和胃粘膜中的碘转运缺陷中（Endocr Rev. 2014; 35(1): 106–149；PharmacolTher. 2012; 135(3): 355–370）。此类患者中的一些突变导致活性降低，而其他突变通过阻止蛋白转运和插入膜而使NIS完全失活。对于较温和的NIS突变，给予碘化物可提高血浆和甲状腺内碘化物的浓度，允许合成正常量的激素。
甲状腺过氧化物酶表达或功能缺陷。TPO是一种正常合成碘甲腺原氨酸所需的蛋白质。在荷兰，每66000名婴儿中就有1名出现TPO定量或定性异常。在35个家族中鉴定的16个突变中，最常见的是外显子8中的GGCC插入，导致过早终止密码子（J Clin Endo-crinol Metab. 2000; 85(10): 3708–3712）。
Pendred综合征。Pendred综合征患者最常见的表现是碘有机化缺陷伴感觉神经性耳聋（Mol Cell Endocrinol. 2010; 322(1-2): 83–90）。异常出现在编码pendrin的PDS基因中，该基因参与碘化物向滤泡腔的顶侧分泌。在这种疾病中，甲状腺功能仅轻度受损。
甲状腺球蛋白合成缺陷。由于遗传原因导致的甲状腺球蛋白合成缺陷很罕见，仅在少数先天性甲减症家族中发现（Curr Opin Pediatr. 2011; 23(4): 421–428）。一些缺陷导致翻译提前终止，而另一个缺陷导致甲状腺球蛋白分子内质网处理缺陷。这种基因复杂的调控和尺寸巨大使得突变的筛选成为一项困难的任务，并且仍然需要大量工作来揭示这种基因缺陷的程度。
碘酪氨酸脱卤酶（Iodotyrosine Dehalogenase）缺陷。甲状腺肿和甲减在碘酪氨酸脱卤酶缺陷中的发病机制较为复杂。主要异常是甲状腺内和外周碘酪氨酸脱碘的损害，推测是由于碘酪氨酸DEHAL1B基因的功能障碍（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014; 28(2):151–159；MolCell Endocrinol. 2010; 322(1–2): 91–98）。
由于强烈的甲状腺刺激和脱卤作用产生的碘缺乏甲状腺内再循环，碘被甲状腺迅速积聚并迅速释放；单碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)在血浆中升高，与它们的脱氨基衍生物一起在尿中升高。据推测，甲减是由于尿液中大量的MIT和DIT流失以及继发性碘缺乏所致。甲状腺肿和甲减可通过服用高剂量碘得到缓解。
甲状腺浸润导致甲减和甲状腺肿
许多浸润性或纤维化疾病可能导致甲减。有些常与甲状腺肿有关，如Riedel甲状腺肿(见后文)（J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96(10): 3031–3041）。其他如淀粉样变性（EndocrPract. 2010; 16(6): 1056–1063）、血色病（J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76(2): 357–361）、或硬皮病（Rheum DisClin North Am. 2008; 34(1): 221–238; ix）、可能与甲状腺肿无关。虽然这些疾病的其他表现通常很明显，甲减症只是一种并发症，但如果出现明显的甲减症，但没有自身免疫性甲状腺炎的证据，则应考虑导致这种疾病的这些罕见原因。
消融（手术或放射）后甲减
消融后甲减是成人甲状腺功能衰竭的常见原因。一种类型是通常用于甲状腺癌的全甲状腺切除术后。尽管可能存在功能性残留 (如放射性碘积聚灶所示)，但甲减总是会发生。另一个病因机制是Graves病弥漫性甲状腺肿或多结节性甲状腺肿的次全切除术。其发生频率取决于残留组织的数量，但Graves病患者甲状腺残留的持续自身免疫破坏可能是一个因素，因为一些研究表明甲状腺毒症中循环甲状腺自身抗体的存在与术后甲减的发生之间存在相关性。甲减可在术后第一年表现出来，但与放射性碘后甲减一样，发病率随时间增加。在一些患者中，轻度甲减出现在术后早期，然后可能偶尔缓解，放射性碘治疗后也出现这种情况。
用放射性碘破坏甲状腺组织后出现甲减很常见，并且是这种形式治疗成人甲状腺功能亢进的一个既定缺点。其频率在很大程度上取决于放射性碘的剂量和放射性碘的摄取，但也受其他因素的影响，包括年龄、甲状腺大小、甲状腺激素升高的幅度和抗甲状腺药物的使用（N Engl J Med. 2008; 358 (24): 2594–2605）。放射性碘后甲减的发生率随着时间推移而增加，直至接近100%。尽管消融后甲减症患者的FT4较低，但如果TSH合成在治疗前受到长时间抑制，则在手术或132I诱导的甲减症后的几个月内，血清TSH水平可能异常低。
霍奇金病患者接受外照射治疗后，或接受高剂量颈部照射以治疗其他形式的淋巴瘤或癌症后，也可能发生原发性萎缩性甲状腺功能衰竭（J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(9): 3227–3232）。手术、放射性碘或外照射治疗也可能导致亚临床甲减症(见表2)。
甲状腺发育不全或发育不良
甲状腺发育缺陷通常是导致甲减的原因，每3000名新生儿中就有1名出现这种情况（Nat Rev Endocrinol. 2012 ;8(2): 104–113）。这些缺陷形式可能是甲状腺组织完全缺失，或者在胚胎发育期间甲状腺未能正常下降。然后，沿其正常下降路线(从舌的前三分之二和后三分之一交界处的盲孔(舌侧甲状腺)至正常部位或以下)的任何位置均可发现甲状腺组织。甲状腺组织缺失或其异位位置可通过闪烁扫描确定。
如上所示，已知许多蛋白质对甲状腺的正常发育至关重要（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(2): 104–113）。这些蛋白质包括甲状腺特异性转录因子PAX8以及甲状腺转录因子1和2(分别为TTF1和TTF2)。可以预期，一种或多种这些蛋白的缺陷可以解释甲状腺发育异常。已在几例PAX8突变患者中发现了这些异常，人TTF2基因中一个突变与甲状腺发育不全、腭裂和后鼻孔闭锁有关。尽管进行了特异性搜索，但未在先天性甲减症婴儿中发现TTF1基因突变。
促甲状腺素受体无反应致甲状腺发育障碍
存在甲状腺发育不全、TSH浓度高和FT4水平低与TSH受体功能丧失突变相关的几个家族（JClin Endocrinol Metab. 1997; 82(10): 3471–3480）。这些患者甲状腺位置正常，但不能捕获高锝酸盐(TcO4)。有点令人惊讶的是，仍可检测到甲状腺球蛋白水平。这些患者的分子细节仍在研究中。
可能导致TSH无应答的第二类异常是假性甲状旁腺功能减退型1A病中发生的Gs蛋白突变。这些患者在Gs蛋白的α亚基中有失活突变，因此出现轻度甲减（Endocr Rev. 1992; 13(3): 536–565）。已报告其他尚未解释的TSH水平升高和甲减患者，缺陷的分子性质尚未确定（JClin Endocrinol Metab. 1997; 82(12): 3933–3940.）。
短暂性甲减
短暂性甲减症的定义是FT4降低伴TSH水平抑制、正常或升高的时期，但最终会恢复甲状腺功能正常。这种形式的甲减通常发生在疼痛或无痛性亚急性甲状腺炎患者的临床背景下。
患者报告有短期的轻度至中度甲减症状，血清TSH浓度通常升高，但幅度不大。患者通常有与轻度或中度甲状腺毒症一致的既往症状发作。如果不能从病史中阐明这些症状，则可能很难将这些患者与永久性甲减症患者鉴别。在甲状腺炎后甲减的早期阶段，由于垂体TSH合成的恢复延迟，即使FT4较低，TSH浓度仍可能受到抑制，例如在Graves病患者或接受手术并经历甲减快速缓解的中毒性结节患者中(见表2)。在这种情况下，TSH对甲减的反应可能会被抑制数月；在甲状腺炎后甲减，这一时期很少长于3-4周。
有相当一部分(50%)患有自身免疫性甲状腺炎但甲状腺功能正常的妇女在产后会出现甲减（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(11): 650–658）。在一些情况下，之前的甲状腺毒症相对而言是无症状的，这可能使准确的临床诊断变得困难。有典型疼痛性亚急性甲状腺炎发作伴疼痛、压痛和甲状腺毒症的患者并不难识别。
诊断评估应包括TSH、FT4和TPOAb的检测。抗体阴性或低强烈支持非自身免疫原因。这一点很重要，因为患者可能仅暂时接受甲减治疗。在此类患者中，3-6个月后尝试较低的左旋甲状腺素剂量可以观察甲状腺功能是否已恢复(见图5)。这也可能发生于无痛性亚急性甲状腺炎之后的甲减患者(例如在产后期间)，但是由于自身免疫性甲状腺炎的潜在的进行性性质，其发生的可能性较小。在因疼痛性亚急性甲状腺炎导致的甲减患者中，甲状腺通常相对较小且萎缩。
在无痛性亚急性甲状腺炎发作后出现甲减症的患者中，腺体通常略微增大且有些坚硬，反映了与该疾病相关的潜在瘢痕形成和浸润。
消耗性甲减
消耗性甲减症（Consumptive hypothyroidism）是甲减症的一种罕见病因，已在患有内脏血管瘤或相关肿瘤的婴儿中发现（N Engl J Med. 2000; 343(3): 185–189）。报告该综合征的第一位患者表现为由大型肝血管瘤引起的腹胀，伴继发于膈肌向上移位的呼吸损害。然而，临床体征提示甲减，通过发现TSH水平显著升高且无法检测到T4和T3水平得到证实。婴儿对初始静脉输注甲状腺素(T3)的反应是短暂的，会导致决定使用胃肠外甲状腺激素替代治疗来缓解严重的甲减症。甲状腺激素的加速降解很明显，因为需要96μg 碘塞罗宁（liothyronine，合成T3）+50μg左旋甲状腺素才能使TSH水平正常化。单独使用左旋甲状腺素的等效剂量大约是治疗先天性甲减症婴儿通常所需剂量的9倍。婴儿死于血管瘤并发症，尸检肿瘤活检显示D3在肿瘤中的活性比正常足月胎盘中的活性高8倍。血清反向T3极高(400 ng/dL)，血清甲状腺球蛋白高于1000 ng/ mL，表明存在高度刺激的甲状腺。回顾性研究显示，其他两名患者的病理生理学相似，其中甲减症的原因尚未明确。随后在迄今研究的所有增殖性皮肤血管瘤中观察到D3的显著表达。婴儿期皮肤血管瘤虽然表达D3，但由于体积小，可与甲减无关。大多数婴儿血管瘤采用普萘洛尔治疗，但此类患者还必须接受足够剂量的甲状腺激素治疗，以防止在神经系统发育的这一关键阶段出现与未治疗的甲减相关的永久性神经系统并发症（Pediatr Clin North Am. 2014; 61(2): 383–402）。随后报告在成人中发现类似综合征，包括一名上皮样血管内皮瘤患者和一名患有纤维性肿瘤以及广泛胃肠道间质瘤(GISTs)的患者（J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(10): 4457–4461）。这些肿瘤中的一些表达D3，或者这种脱碘酶可能是在TKI治疗期间诱发(见下文N Engl J Med. 2014;370(14): 1327–1334；Ann Intern Med. 2006; 145(9): 660–664；Thyroid. 2013; 23(2): 151–159.)。
甲状腺素转化为三碘甲腺原氨酸的缺陷
将前体T4转化为活性形式T3的酶是5′-脱碘酶1 (D1)和D2，这两种酶的活性位点都含有硒代半胱氨酸（EndocrRev. 2008; 29(7): 898–938）。mRNA 3′-非翻译区中的茎环结构(称为SECIS元件)指导在UGA密码子插入硒代半胱氨酸，而不是使其起终止密码子作用。在FT4升高、T3降低和TSH升高的两个家族中发现了SECIS结合蛋白(硒代半胱氨酸插入序列-结合蛋白2 [SECISBP2])的缺陷（Nat Genet. 2005; 37(11): 1247–1252）。与未受影响的家族成员相比，受影响的个体有生长迟缓。
甲状腺激素代谢相关基因的多态性与甲状腺功能研究的模式以及肥胖有关。导致92位密码子(Thr92Ala)苏氨酸(Thr)变为丙氨酸(Ala)的D2多态性与肥胖、葡萄糖处置减少和骨骼肌D2活性降低有关（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(6): 3472–3478）。在肥胖伴2型糖尿病高发群体中，如墨西哥裔美国人和皮马印第安人，这种多态性的频率也更高（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(6): 3472–3478）。D2多态性还与皮质中独特的基因表达模式有关，与炎症和慢性疾病有关，与高尔基体中D2蛋白的半衰期延长有关（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(3): 920–933）。
药物性甲状腺破坏导致的甲减
甲状腺炎症或自身免疫性甲状腺破坏的激活与许多药物有关（Thyroid. 2010; 20(10): 1163–1173）。由于甲状腺破坏，TKI(如舒尼替尼)与甲减的高发病率有关（Thyroid.2013; 23(2): 151–159.）。舒尼替尼用于治疗肾细胞癌和GISTs，可抑制多种酪氨酸蛋白激酶，包括KIT、PDGF、VEGF和RET。在接受舒尼替尼治疗并随访37周的患者中，62%的患者出现TSH异常（Ann Intern Med. 2006; 145(9): 660–664）。接受超声检查的患者未发现甲状腺组织。尽管40%的甲减患者最初TSH受到抑制(提示甲状腺炎)，但长期病程与舒尼替尼诱导的滤泡细胞凋亡最为一致。因此，此类患者需要重复进行甲状腺功能检测。目前已显示，这些药物可减缓对放射性碘无反应的晚期甲状腺癌的疾病进展，但可能由于D3表达增加而增加甲状腺激素需求（Endocr Rev. 2013; 34(3): 439–455）。
中枢性甲减
中枢性甲减是由于获得性或先天性下丘脑或垂体疾病引起的TSH缺乏所致。TSH缺乏的原因可分为垂体(继发性甲减症)和下丘脑(三发甲减症)原因，但在最初鉴别原发性和中枢性甲减症时，没有必要进行这种区分。
在许多情况下，TSH分泌不足伴有其他垂体激素分泌减少，因此也存在生长激素、促性腺激素和促肾上腺皮质激素衰竭的证据。TSH分泌不足作为唯一可证明异常(单促激素缺乏)情况不太常见，但确实可以获得性和先天性形式出现。垂体功能不全导致的甲减的严重程度各不相同，从轻度且被性腺和肾上腺皮质功能衰竭的特征所掩盖的情况，到以甲减为主要特征的情况。由于一小部分但很重要的甲状腺功能与TSH无关(约10–15%)，中枢性甲减症的严重程度低于原发性甲减症。
中枢性甲减的原因既有获得性的，也有先天性的。除垂体肿瘤、下丘脑疾病等外，继发性甲减的一个不常见原因发生在服用贝沙罗汀(bexarotene，一种用于T细胞淋巴瘤的类视黄醇X受体[RXR]激动剂)的个体中（Eur J Endocrinol. 2014; 170(6): R253–R262；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(6): 793–800）。该药物在体外抑制人TSHβ-亚单位启动子的活性。血清T4浓度降低约50%，患者从甲状腺激素替代治疗中获得临床益处。多巴胺、多巴酚丁胺、高剂量糖皮质激素或严重疾病可能暂时抑制TSH释放，从而导致提示中枢性甲减的甲状腺激素异常模式。如前所述，这种下丘脑-垂体-甲状腺抑制的严重状态是3期疾病的表现。虽然预期这些药物在长期给药时可能具有类似的作用，但它们没有，生长抑素在肢端肥大症给药时也没有类似的作用，但确实阻断TSH对TRH的反应，并且已经对分泌促甲状腺素的垂体腺瘤患者给药（治疗）（N Engl J Med. 1987; 317(1): 12–17）。
TSH的刺激或合成或其结构方面的先天性缺陷，已被确定为先天性甲减的罕见原因，并包括一些同源盒基因缺陷的后果，包括POU1F1(以前称为Pit1)、PROP1和HESX1。HESX1基因是编码大脑下丘脑、垂体和嗅觉部分发育所必需的一个因子。POU1F1和PROP1缺陷会导致遗传性甲减，通常伴有生长激素和催乳素的缺乏（J Endocrinol. 2012; 215(2): 239–245）。已确定一名患者的TRH受体基因存在家族性缺陷（J ClinEndocrinol Metab. 1997; 82(5). 1561–1556.）。所有这些疾病都与中枢性甲减的典型模式、FT4降低和TSH过低有关。
有报道还描述TSH中的结构缺陷，包括β亚基的CAGYC肽序列中的突变(被认为是其与α亚基关联所必需的)（.J Clin Endocrinol Metab.1990; 71(4): 792–796）和导致TSH β亚基基因过早终止的缺陷（J Clin Invest. 1996; 97(5): 1250–1256）。如前所述，其中一些异常可能与TSH升高有关，提示诊断为原发性甲减症， TSH分子在免疫学上是完整的，但在生物学上不是完整的。
甲状腺激素抵抗
甲状腺激素抵抗（RTH）的临床表现取决于突变性质（Best Pract Res ClinEndocrinol Metab. 2007; 21(2): 277–305）。大多数RTH患者的甲状腺激素受体β (TRβ基因，THRB)编码基因存在突变，通常通过降低其T3结合亲和力来干扰该受体对T3的正常反应能力。少数个体被鉴定为TRα基因(THRA)突变，称为RTHα1（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(3): 768–770），由于THRB突变，其与RTH患者有显著差异（Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2(8):619–626；J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(7): 3029–3038）。
RTH可能是由突变TRβ与RXR的异二聚化或与正常TRβ或TRα的同二聚化产生的。这些含TRβ的突变二聚体与野生型含TR的二聚体竞争与甲状腺激素依赖性基因的甲状腺激素应答元件(TREs)的结合（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007; 21(2):277–305）。因为这些复合物与在没有T3结合的情况下不能释放的共抑制（corepressor）分子结合，所以含有这些TREs的基因比在循环甲状腺激素的普遍浓度下正常情况下受到更多抑制（J Clin Invest. 2012; 122(9): 3035–3043）。在激活结构域中含有突变受体可能具有对T3亲和力降低和激活潜能受损的组合。
因此，突变TRβ复合物可干扰野生型TRs的功能，产生一种称为显性负抑制的模式，具有常染色体显性遗传模式。至少有400个家庭被确诊患有这种疾病，可能还有更多未报告的病例。TRβ突变的基因频率估计约为1:50,000，对这种疾病中突变受体功能的研究为甲状腺激素作用机制提供了有价值的见解（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2007;21(2): 277–305.）。TRα突变频率可能低得多，但未定义。
RTH患者通常因甲状腺肿大而被识别，约有三分之二的RTH患者存在甲状腺肿大。患者通常报告甲状腺功能亢进和甲减的混合症状。就心脏而言，心悸和心动过速比心率减慢更常见；然而，患者也可能表现出生长迟缓和骨骼成熟迟缓（Endocri-nol Metab Clin North Am. 1996; 25(3): 719–730）。这归因于以下事实：甲状腺激素在心脏和骨骼中的作用似乎主要依赖于TRα而非TRβ，而下丘脑-垂体轴主要通过TRβ调节。
存在神经心理发育异常，注意缺陷/多动障碍患病率增加，在约10%的此类个体中发现（Endocri-nol Metab Clin North Am. 1996; 25(3): 719–730）。还有描述其他神经心理异常。RTH患者耳聋反映TRβ及甲状腺激素在听觉功能正常发育中的重要作用。混合症状(一些提示甲减，另一些提示甲状腺功能亢进)甚至可能在同一家族内的个体中有所不同，但突变相同，因此混淆临床表现。
由于患者可能表现出提示甲状腺功能亢进症状，因此对于心动过速、甲状腺肿和甲状腺激素升高的患者，务必牢记该诊断。之所以在此讨论RTH，是因为甲状腺激素应答降低是该疾病的生化基础。然而，实验室检查结果可能是第一个明确证据，证明患者(否则被认为患有甲状腺功能亢进症)存在RTH。这些检测显示FT4升高伴TSH水平正常或轻微升高的异常组合(见表2)。因此，主要的鉴别诊断是导致甲状腺功能亢进的分泌TSH的垂体肿瘤和RTH（Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009; 23(5):597–606）。
有助于鉴别诊断的因素如下:TSH生成肿瘤患者无家族史，除患者未甲状腺功能亢进个体外，其家族成员甲状腺激素水平正常；垂体肿瘤患者糖蛋白α亚单位升高，而RTH患者则无。
明确诊断需要对证明异常的TRβ基因进行测序。约90%经临床诊断的个体中发现TRβ基因突变。在少数个体中情况并非如此，这表明可能在共激活蛋白或RXR受体之一中存在突变，这些突变个体也可以以类似的方式存在（J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(10): 3609–3617）。
治疗很困难，因为旨在抑制TSH从而缓解甲状腺机能亢进症的甲状腺激素类似物，可能导致该疾病的心血管表现恶化（J Clin Endocrinol Metab.1999; 84(2): 401–404）。已对多名患者采用了3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(TRIAC)治疗。与混合或TRα优先效应相反，开发具有TRβ效应的甲状腺激素类似物，以及选择性结合突变TRs的类似物，可能最终被证明可用于治疗。
与由于TRβ基因突变导致的RTH相比，RTHα1个体在甲状腺功能研究中有更微妙的变化，并且临床表型与主要表达TRα同工型的组织中的甲减一致（Biochim Biophys Acta. 2013; 1830(7): 4004–4008；LancetDiabetes Endocrinol. 2014; 2(8): 619–626.）。由于TSH的调节主要由TRβ介导，RTHα1个体的血清TSH正常，但T4/T3比值降低，血清反向T3浓度低，这可能是由于D3酶活性降低所致。常见的表型特征包括生长衰竭、发育迟缓、便秘和骨成熟延迟，其中一些改善与T4治疗有关（J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(7): 3029–3038）。
甲减：治疗
原发性或中枢性甲减症由于其对甲状腺激素反应的简便性和完整性而可以进行（替代）满意（Thyroid. 2012; 22(12): 1200–1235）。治疗几乎总是使用左旋甲状腺素，并且已经广泛审查该药物的正确使用。左旋甲状腺素治疗的主要优点是外周脱碘机制可以在正常生理控制下的组织中继续产生所需量的T3。如果认为复制自然状态是激素替代的目标原则，提供“前激素”并允许外周组织通过生理调节机制激活它是合乎逻辑的。然而，也有研究者对联合T4和T3治疗有显著兴趣（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(7): 2256–2271）。
药理学和生理学考虑
左旋甲状腺素的半衰期为7天；约80%的激素吸收相对较慢(超过数小时)，并且在其细胞外分布容积中迅速平衡，因此避免了FT4水平较大的吸收后扰动。由于半衰期较长，漏服一天片剂没有显著影响，患者可以在第二天安全地服用漏服片剂。事实上，左旋甲状腺素的剂量几乎可以令人满意地按周和按日计算。尽管T4吸收良好且空腹并非必需，但空腹定期摄入左旋甲状腺素可使血清TSH浓度变化最小（J ClinEndocrinol Metab. 2009; 94(10): 3905–3912）。
美国食品与药物管理局(FDA)已发布在正常志愿者中进行单剂量生物等效性研究的标准，以评估和比较美国的T4产品（Thyroid. 2003; 13(3): 279–282）。对于被视为等效的制剂，曲线(AUC)置信区间下的面积必须在比较产品的80%-125%之间。许多专业组织建议将药物治疗指标(如TSH水平)作为终点（Thyroid. 2003; 13(3): 279–282）。检测T4含量指南已从规定片剂剂量的90%-110%缩小至95%-105%，并要求在整个保质期内保持该含量（Thyroid. 2008; 18(5): 487–490）。许多国家提供多种含量范围为25-300 μg的片剂，这使得大多数患者每天服用一片片剂即可精确调整左旋甲状腺素的日剂量，从而显著提高了依从性。
左旋甲状腺素的典型剂量约为1.6-1.8 μg/kg理想体重/天(0.7-0.8μg/lb)，通常女性处方剂量为75-125μg/天，男性为125-200μg/天。在肥胖患者中，替代剂量不需要向上调整，应基于瘦体重（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(1): 124–127）。减重手术后通常需要减少左旋甲状腺素剂量，但剂量减少与瘦体重减少成比例（Thyroid. 2016; 26(4): 499–503.）。由于左旋甲状腺素吸收不完全，该剂量应比T4生成率高约20%。在原发性甲减症患者中，这些量通常可使血清TSH浓度在正常范围内。由于半衰期为7天，因此需要约6周时间才能使FT4与左旋甲状腺素的生物学效应完全平衡。因此，在超过此间隔时间之前，不应评估给定剂量的充分性或剂量变化的影响(妊娠等罕见例外情况除外)。这种长半衰期还意味着，患者在漏服药片后可安全地服用任何丢失剂量的T4长达1周。
总体而言，左旋甲状腺素产品在临床上是等效的，尽管确实会出现问题（Clin Endocrinol (Oxf). 1997; 46(6):707–711）。但是，即使使用相同品牌，FDA允许片剂含量变化也可能导致原发性甲减症患者血清TSH的轻微变化。使用单个制造商生产的左旋甲状腺素可降低可变性，当需要进行密切调整时，这种可变性可能与患者相关，例如老年患者、孕妇和甲状腺癌患者。虽然血清TSH水平间接反映原发性甲减症患者的左旋甲状腺素效应，但其远优于任何其他评估治疗充分性的现成方法。因此，使血清TSH水平恢复正常是左旋甲状腺素治疗原发性甲减症患者的目标。由于吸收方面的个体差异，一些患者可能需要比通常使用的剂量稍高或稍低的剂量，在确定患有甲减(见下文)的患者中，一些情况或相关药物可能会改变左旋甲状腺素的需要量。左旋甲状腺素的液体制剂，包括胶囊制剂，可能在特定患者中吸收更好（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99(12): 4481–4486）。
在过去的几十年里，甲状腺干制剂已成功用于治疗甲减，但在美国甲状腺替代处方中仍占一小部分。虽然这种方法是成功的，但干甲状腺制剂含有来源于动物甲状腺的甲状腺激素，其T3与T4值的比值比正常人甲状腺球蛋白中的1:15值高两倍至三倍（Metabolism.1977;26(11): 1213–1218）。因此，由于T3从甲状腺球蛋白中快速释放，其立即和几乎完全吸收，这些制剂可能在吸收后即刻(2-4小时)导致T3的超生理水平、以及T3与其40-L分布体积达到平衡所需的1天时间（Metabolism. 1982;31(9): 900–905）。一项前瞻性双盲随机交叉研究比较了在相同甲减患者中接受4个月左旋甲状腺素单一治疗与干甲状腺制剂（J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5): 1982–1990）。结果没有显著差异，但在有倾向性、更偏好干甲状腺提取物的患者中，体重轻度减轻。
碘塞罗宁（liothyronine）和左旋甲状腺素(liotrix)的混合制剂在1粒(64ug)当量片剂(美国为Thyrolar-1)中含有、T3 (12.5 μg)和T4 (50 μg)（J Pharm Sci. 1987;76(4): 346–347）。1粒干甲状腺片剂的左旋甲状腺素当量或其liotrix当量可估计如下：相当于12.5μglio甲状腺氨酸(T3) 从干甲状腺或liotrix片剂中完全吸收（Metabolism. 1982;31(9): 900–905）。左甲状腺素吸收量约为80%(Thyroid.1991;1(3): 241–248)，吸收的40 μg左旋甲状腺素中约有36%转化为T3，其中T3分子量(651)是T4 (777)的84%。因此，1粒片剂应提供约25 μg的T3，这与从100 μg左旋甲状腺素中获得的T3大致相当。该当量比可作为将患者从干甲状腺或甲状腺素转换为左旋甲状腺素的初始指导。虽然左旋甲状腺素在胃和小肠中被吸收，但完全吸收需要正常的胃酸分泌(N Engl J Med. 2006; 354(17): 1787–1795)。接受左旋甲状腺素治疗的酸分泌受损患者需要高22%-34%的左旋甲状腺素剂量，以维持血清TSH所需。在酸分泌治疗上恢复正常的患者中，左旋甲状腺素剂量恢复至基线(N Engl J Med. 2006; 354(17): 1787–1795)。
如前所述，使用左旋甲状腺素作为甲状腺激素替代物是对正常T3生成途径的妥协，其中约80%的T3来自T4 5′-单脱碘，约20%(∼6μg)直接从甲状腺分泌(Endocr Rev. 2008;29(7): 898–938)。例如，对甲状腺切除大鼠的研究表明，不可能通过静脉输注T4使所有组织中的T3同时正常化(J Clin Invest. 1995; 96(6): 2828–2838)。但是，从早期关于T 4脱碘的讨论中可回顾到，在人甲状腺中T3与T4的比率为约0.09，但在大鼠甲状腺中为0.17(EndocrRev. 2008;29(7): 898–938)。因此，大鼠每天产生的T3的约40%来自甲状腺，而在人类中为约20%(Endocr Rev. 2008;29(7): 898–938)。因此，T4单独使用不能在大鼠的所有组织中提供正常水平的T3的证明是值得关注的，但此结论并不严格地适用于人类的甲状腺激素替代。然而，接受左旋甲状腺素作为T3唯一来源的患者血清中的T3与T4比值比正常个体低约20%。同样，非发热患者TSH正常化所需的左旋甲状腺素量导致血清FT4浓度略高于正常个体。甲状腺切除术前后同一患者的甲状腺功能比较表明了这一点(JAMA. 2008; 299(7): 769–777)。尽管甲状腺切除术前后患者的血清T3水平相同，但当进行T4替代以维持相同的血清T3时，需要较高的血清T4浓度(JAMA. 2008; 299(7): 769–777)。T4有独立的TSH抑制机制，这是因为下丘脑-垂体-甲状腺轴内会在细胞内产生T3，导致部分反馈TSH调节独立于血浆T3。一项回顾性横断面研究比较了1800例接受左旋甲状腺素单药治疗的非甲状腺癌患者与对照受试者的甲状腺功能研究(PLoS One. 2011; 6(8): e22552)；在这些患者中，血清FT4水平显著高于正常甲状腺对照受试者，游离T3水平显著低于正常甲状腺对照受试者。然而，这些患者来自碘摄入量不同的地区，这使得解释对照数据变得困难。
尽管联合T4/T3治疗的概念已被认可多年，但一项积极的研究引起了人们对该方法的极大兴趣(N Engl J Med. 1999; 340(6): 424–429)。患者接受了12.5μg T3替代50 μg左旋甲状腺素制剂，平均而言，情绪测试评分比单独服用左旋甲状腺素时略高。这些研究中使用的甲状腺激素剂量过大，这是通过以下事实来判断的：20%的受试组在任一方案中的血清TSH值均低于正常值，且试验期仅为几个月。在不同人群中进行了大量使用各种替代策略和相对T4/T3含量的后续研究，没有一项研究显示联合治疗优于T4单独治疗(J ClinEndocrinol Metab. 2006; 91(7): 2592–2599)。一项在甲减症患者中比较T4单药治疗与T4/T3联合治疗的研究，根据D2基因多态性的存在与否评估结局(J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(5): 1623–1629)。D2多态性纯合子的甲减症患者在接受T4/T3联合治疗时，其健康指标较T4单一治疗有更大改善。此研究需要在单独人群中复制，但可能表明T4/T3联合治疗可针对特定的甲减患者，这些患者将根据对甲状腺激素代谢和作用重要的基因遗传概况而获益（Eur Thyroid J. 2012; 1(2): 88–98）。
另一方面，在一组患者中，f T4指数与静息能量消耗的相关性与TSH水平的相关性一样密切，在这些患者中，进行左旋甲状腺素高于或低于其理想替代剂量的小幅调整（J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(4): 1118–1125.）。与血清T3的相关性不具有统计学意义，表明在人类中，可能由于T4外周代谢与啮齿动物中的差异，FT4浓度可能与TSH值一样准确，可作为满意甲状腺激素替代的指标。提供T3和T4组合的片剂设计的实际困难在于，所提供的约6μg T3剂量需要在24小时内以持续方式释放，以及复制T3的日节律（J Clin Endocrinol Metab.2008; 93(6): 2300–2306.），这与以常规形式给药时在2-4小时具有峰值的T3的快速吸收大不相同。因此，目前单独使用左旋甲状腺素进行甲状腺替代的方法虽然不是正常生理学的完美复制，但实际上对所有患者来说都是令人满意的。已经研发一种T3缓释制剂，可产生更稳定的血清T3水平（Thyroid. 2004; 14(4): 271–275）。尚不清楚这种更具“生理性”替代治疗的临床效果。
替代治疗组成
左旋甲状腺素初始处方剂量取决于甲减的程度以及患者的年龄和一般健康状况。对于年轻或中年且其他方面健康、无相关心血管或其他异常及轻度至中度甲减(TSH浓度为5-50mU/L)的患者，可给予约1.7 μg/ kg理想体重的初始完全替代剂量。由此导致的血清T4浓度正常升高需要5-6周时间，而T3的生物学效应被充分延迟，因此这些患者不会出现不良作用。另一方面，对于患有心脏病(尤其是心绞痛)且无可逆性冠状动脉病变的老年患者，应给予少量初始剂量的左旋甲状腺素(25μg/天)，并在仔细进行临床和实验室评估的情况下，每隔2-3个月以12.5μg为增量增加剂量。
原发性甲减症患者的目标是使血清TSH浓度恢复正常，反映该患者甲状腺激素供应的正常化。这通常会导致血清FT4处于正常中线至高限之间的水平。可在设定理论上完全替代剂量后6周评估血清TSH，从而进行小幅调整，优化个体剂量（Clin Endocrinol (Oxf). 1988; 28(3): 325–333）。在中枢性甲减症患者中，血清TSH不是充分替代的可靠指标，血清FT4应恢复至正常范围上半部的浓度。基于体重和血清FT4在较高参考范围内的T4给药改善甲状腺激素作用的标志物，优于T4/T3联合替代（JClin Endocrinol Metab. 2007; 92(11): 4115–4122）。中枢性甲减患者还应在进行甲状腺替代治疗前评估和治疗糖皮质激素缺乏症(如有必要)。
尽管快速治疗的不良影响不常见，但据报告，在8-12岁严重甲减的青少年中接受了初始轻度左旋甲状腺素替代治疗而发生了假脑瘤（pseudotumor cerebri）（N EnglJ Med. 1983; 308(18): 1076–1080.）。这种并发症在治疗开始后1至10个月出现，对乙酰唑胺（acetazolamide）和地塞米松有反应。
开始治疗与首次出现改善迹象之间的间隔时间取决于给药剂量的强度和缺陷程度。中-重度甲减的早期临床反应是利尿(diuresis)2-4 kg。如果最初出现低钠血症，血清钠(Na+)水平升高甚至更快。此后，脉率和脉压增加，食欲改善，便秘可能消失。随后，精神运动活动增加，深层肌腱反射延迟消失。声音嘶哑缓慢减轻，皮肤和头发的变化在几个月内不会消失。在开始接受完全替代剂量的个体中，血清FT4水平应在6周后恢复正常；血清TSH水平恢复正常可能需要更长的时间，可能长达3个月。
在某些情况下(例如黏液水肿昏迷,见后)，临床宜迅速缓解甲减症。例如，严重甲减症患者对急性感染或其他严重疾病的耐受力较差，黏液水肿昏迷可发展为并发症。在这种情况下，通过单次静脉注射500 μg左旋甲状腺素，一般成年人的外周激素池可迅速接近饱和。或者，由于其起效迅速，如果患者可以口服药物，可给予碘塞罗宁(liothyronine，25 μg，每12小时口服一次)。这两种方法都可以在24小时内达到初始生物学效应。然后继续使用左旋甲状腺素进行胃肠外治疗，剂量为适当口服剂量的80%，但不超过理想体重的1.4μg/kg。由于代谢率的快速增加可能会使现有的垂体-肾上腺皮质储备负荷过重，因此还应向接受高初始剂量甲状腺激素治疗的重度甲减症患者给予补充糖皮质激素(静脉注射氢化可的松5mg/小时)。最后，鉴于甲减患者倾向于保留游离水，不应给予仅含葡萄糖的静脉输液。
当出于评估甲状腺癌治疗的目的而短期(4-6周)停用替代治疗时，通常可使用3倍于每日替代剂量的负荷剂量快速恢复左旋甲状腺素治疗3天，除非存在其他并发症。
当服用含碘或抗甲状腺药物导致甲减时，停药通常会缓解甲减和伴随的甲状腺肿，但在腺体恢复功能之前提供临时替代是合适的（J Endocrinol Invest. 2012;35(3): 340–348）。胺碘酮尤其如此，它可能在组织中保留长达1年。
婴儿和儿童
对于先天性甲减症婴儿，最终智力水平的决定性因素是开始接受甲状腺激素充分治疗的年龄（J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20(5): 559–578）。先天性甲减症婴儿的治疗最初应包括尽快将血清T4水平提高至130nmol/L (10 μg/dL)以上，并在出生后3-4年内保持在该水平。这通常是通过服用初始剂量为50μg/天的左旋甲状腺素来实现的，以体重计，该剂量高于成人剂量，并与婴儿体内较高的激素代谢清除率保持一致。由于垂体反馈机制的残余复位，即使使用该高剂量，血清TSH浓度也可能无法恢复正常。然而，2岁之后，TSH水平在如同在成人中一样的正常范围内是最佳治疗的指标（J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8): 2722–2727）。
替代治疗监测
通过检测血清TSH可以很容易地监测原发性甲减症患者甲状腺激素治疗的充分性和依从性（Thyroid. 2014; 24(12): 1670–1751）。检测正常范围低限足够可信时，该值应在正常范围内。在大多数第二代和第三代检测中，正常血清TSH浓度在0.5-4 mU/L之间变化，在此范围内的结果与消除原发性甲减症所有临床和生化表现相关，RTH患者除外。根据全国健康和营养检查调查(National Health andNutrition Examination Survey，NHANES III)参考组13的分析，建议TSH参考范围的上限为2.5μ/L。然而，这种调整会将大量个体确定为甲状腺功能异常，而没有明确证据表明TSH水平在此范围内的临床意义。基于年龄特异性参考范围的最新分析表明，无甲状腺自身抗体的老年人TSH上限升高(> 4.5μ/L)，与甲状腺疾病无关。在相关研究中，这种随着年龄向TSH水平升高的进行性转变与一些人群的极端长寿有关（J Clin EndocrinolMetab. 2010; 95(2): 496–502；J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(4): 1251–1254）。
治疗前6个月后，应重新评估剂量，因为恢复正常甲状腺功能会增加T4的代谢清除率。在治疗早期给予的足够剂量，在甲功恢复正常后，由于甲状腺激素清除加速，可能变得不合适。
在正常情况下，每年检测正常血清TSH水平足以确保患者服用适当剂量的左旋甲状腺素。如果血清TSH水平高于正常范围，而且不是因依从性差引起，则可在完全平衡所需的6周后，通过重新评估TSH浓度进行小幅调整(通常以12μg为增量)。在北美，这一策略因多种片剂规格的提供而得以简化，其中许多规格的差异仅为12 μg。大多数患者可接受相同剂量治疗，维持至70-80岁，此时可提示向下调整20%-30%，因为老年人的甲状腺激素清除率下降。
几种情况下甲状腺激素需求可能会改变(表3)。大多数疾病或药物会增加接受维持治疗患者的左旋甲状腺素需求。在妊娠期间，大多数甲减妇女的左旋甲状腺素需要量增加25%至50%，一项前瞻性研究表明，需要量增加发生在妊娠早期（N Engl J Med. 2004; 351(3): 241–249）。与自身免疫性甲减症患者相比，甲状腺功能缺失（Athyreotic）患者需要的增加量更高（Thyroid.2009;19(3): 269–275）。与计划怀孕的假装心啊功能缺失患者相比，由于需要量的变化出现在受孕后不久，因此应建议在诊断确诊后立即将剂量增加约30%（Thyroid. 2017;27(3): 315–389）。需要量的增加可能是多种因素综合作用的结果，包括T4结合球蛋白和T4分布容积增加、体重增加以及胎盘和子宫中D3增加，这可能是由于雌二醇诱导Dio3基因转录增加（Endocr Rev. 2008;29(7): 898–938）。需求增加在整个妊娠期间持续存在，但在分娩后几周内恢复正常。因此，应在分娩时将剂量降至原始孕前水平。在胎儿甲状腺功能和反馈调节成熟前的前三个月，母体T4对无甲状腺胎儿和正常胎儿至关重要（N Engl J Med. 1989; 321(1): 13–16.）。母体甲减与胎儿丢失（流产）、早产和后代智力缺陷有关。（Clin Endocrinol (Oxf). 2018; 88(4): 575–584；Thyroid. 2017;27(3): 315–389 ）这些发现并未出现在在接受T4替代治疗足以使TSH正常化的甲减妇女中，表明这些关联与母体甲状腺激素状态直接相关。一项针对抗POAb和TSH范围正常的孕妇的随机前瞻性研究显示了左旋甲状腺素治疗预防这些并发症的益处（. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011; 25(6):927–943.）。
左旋甲状腺素需求增加的其他情况(见表3)（Thyroid. 2014; 24(12): 1670–1751；Endocr Rev. 2014;35(3):433–512.；Thyroid. 2010; 20(7): 763–770）包括由肠道疾病引起的吸收不良、胃酸分泌受损（N Engl J Med. 2006; 354(17): 1787–1795）以及联合服用药物如硫糖铝、氢氧化铝、碳酸钙、硫酸亚铁、洛伐他汀或各种树脂对左旋甲状腺素的吸附。某些药物，尤其是利福平、卡马西平、苯妥英钠和舍曲林，通过在肝脏中诱导CYP3A4来增加左旋甲状腺素的清除率。给予绝经后妇女的雌激素可能以同样的方式发挥作用，而D3增加也起一定作用（NEngl J Med. 2001; 344(23): 1743–1749）。已提出大豆蛋白和大豆异黄酮可直接干扰甲状腺激素的作用以及合成T4吸收（Thyroid.2006; 16(3): 249–258）。没有证据表明大豆会干扰甲状腺功能正常且碘充足的个体的甲状腺功能，并且大豆对甲减患者的T4吸收的影响是轻度的（Thyroid.2006; 16(3): 249–258）。胺碘酮通过阻断T4向T3的转化并可能通过干扰T3-甲状腺激素受体结合来增加左旋甲状腺素的需要量（Ann Intern Med. 1990; 113(7): 553–555）。硒缺乏是罕见的，但因为它限制了D1合成速率（EndocrRev. 2008;29(7): 898–938），任何显著的缺乏，如在接受蛋白质受限饮食的患者中可能发生的，可能需要增加左旋甲状腺素量。
在因Graves病或毒性结节性甲状腺肿接受放射性碘治疗的患者中，偶尔会持续出现一定程度的甲状腺激素分泌，但不足以维持正常的甲状腺激素水平，但仍可自主分泌。此类患者可能出现TSH(促甲状腺激素)抑制，否则可将其视为左旋甲状腺素的替代剂量。应降低这些患者的左旋甲状腺素剂量，直至TSH水平升至正常水平，同时牢记TSH分泌在长期抑制后可能需要几个月才能恢复。由于放射性碘的延迟效应或Graves病本身的自然史，这种自主T4分泌可能会随着时间的推移而减少，从而导致随后几年左旋甲状腺素的需求增加。很少会出现相反的情况；也就是说，用放射性碘治疗的患者产生升高的TSH水平，但是在治疗几个月后，对这种替代的需求减少或消除。这种反应可能反映放疗前抗甲状腺药物治疗和放疗对甲状腺的即刻但短暂的影响相结合造成的甲状腺功能短暂性损害。在此类患者中，需要频繁监测左旋甲状腺素替代治疗，以避免过度替代。
在北美，根据最近讨论的左旋甲状腺素生物等效性评估的变化，如果新制剂改变了相同剂量的生物或生化作用，则应考虑片剂左旋甲状腺素含量存在差异可能性。尽管制备方面的差异不太可能对大多数患者造成显著差异，但制造商的变更会引入另一个潜在的可变性原因。
表3 改变左旋甲状腺素需求的因素
左旋甲状腺素需求增加
妊娠
胃肠疾病
小肠粘膜疾病(例如小肠吸收障碍，sprue)
在空肠旁路术和小肠切除术后
胃酸分泌受损(例如萎缩性胃炎)
糖尿病性腹泻
合并某些药物的治疗
干扰左旋甲状腺素吸收的药物
消胆胺
硫糖铝
氢氧化铝
碳酸钙
硫酸亚铁
增加细胞色素P450酶(CYP3A4)药物
利福平
酰胺咪嗪
雌激素
苯妥英
舍曲林
？他汀类药物
阻断T4向T3转化的药物
胺碘酮
可能阻碍脱碘酶合成的条件
硒缺乏
肝硬化
左旋甲状腺素需求减少
衰老(≥65岁)
女性雄激素治疗
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左旋甲状腺素治疗的不良反应
尽管过量服用左旋甲状腺素会加速绝经后患者的骨丢失，但大多数权威人士认为，甲状腺状态恢复正常不会对骨密度产生不良影响（Arch Biochem Biophys. 2010; 503(1): 129–136）。过量服用左旋甲状腺素还会增加心脏壁厚度和收缩力，并且在老年患者中会增加房颤风险（Clin Endocri-nol (Oxf). 2013; 78(1): 1–8；Med Clin North Am. 2012; 96(2): 257–268）。在一些患者中，尽管处方足够替代剂量，TSH水平仍会升高（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013; 20(5): 467–477）。这种反应通常是依从性差的结果。如果患者未定期服用左旋甲状腺素，但在检测前一天摄入了数粒药丸，则可能出现血清FT4值正常甚至升高与TSH水平升高的组合。前几周左旋甲状腺素的综合剂量最能反映在血清TSH水平上，依从性差的患者需要接受有关治疗依据的仔细教育。饮食习惯的微妙变化，如增加含麸产品、大豆或钙或质子泵抑制剂的摄入，可能会降低左旋甲状腺素的吸收，对其识别需要仔细的病史（Endocr Rev. 2014; 35(3): 433–512；Thyroid. 2010; 20(7): 763–770；Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013; 20(5):467–477）。在TSH水平不稳定且考虑到与治疗依从性不一致或吸收不良的T4替代治疗患者中，已制定了一个方案来评估每周接受LT4监督给药并监测血清TSH和FT4浓度的此类患者（ Lancet. 2017; 390(10101): 1550–1562）。对于老年患者或患有已知的心脏病的患者，应非常谨慎地使用每周一次的LT4给药。
甲状腺功能恢复正常但有甲减症状的患者
在接受左旋甲状腺素替代治疗的患者血清TSH浓度正常的情况下，可能会持续出现与甲减一致的症状（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24(5): 356–363）。对甲减患者进行的一项关于TSH正常的左旋甲状腺素和对照组患者的调查包括询问可能与甲状腺激素缺乏相关的症状（Clin Endocrinol (Oxf). 2002; 57(5): 577–585）。尽管两组中有相当一部分患者报告此类症状，但接受左旋甲状腺素替代治疗的患者中有更大一部分出现了这些症状。甲状腺切除术后服用甲状腺素替代，始终需要比术前更高的血清T4，以维持相同的血清T3浓度（JAMA. 2008; 299(7): 769–777）。添加含三碘甲腺原氨酸的甲状腺替代仍然是这些患者的关注点，但尚未显示可长期缓解症状（Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017; 24(5):356–363）。此外，应教育此类患者甲减症状与甲状腺激素缓解作用之间的关系，并应寻找症状的其他原因。
CK's Endocrine Notes
甲状腺炎
陈康 编译
甲状腺炎是一个指示甲状腺炎症存在的术语，因此包括一大组不同的炎症状态。这些疾病包括:
自身免疫或准（类似）自身免疫原因以及病毒或病毒后疾病和感染，包括细菌和真菌来源的疾病和感染；
一种慢性硬化型甲状腺炎，称为Riedel甲状腺炎(或甲状腺肿)；
其他各种原因类型，包括辐射诱发和肉芽肿性原因，如结节病，以及锂。
甲状腺炎的原因不仅多种多样，其临床表现也可能多种多样，难以简单归类(表4)。因此，如前所述，自身免疫性甲状腺炎可能伴有甲状腺功能减退，但患者在疾病开始后通常会长时间保持甲状腺功能正常。另一方面，在桥本病的正常甲功患者怀孕后，由于甲状腺炎通常可短暂恶化，产后阶段常会并发急性形式的甲状腺毒症，随后通常会出现一段时期的甲状腺功能减退(见第12章)。
在非妊娠患者中也观察到类似的综合征，称为无痛性亚急性甲状腺炎。它主要表现为突然发作的甲状腺毒症，没有局部疼痛，通常没有自身免疫性疾病证据。这种情况在一些患者中可能是病毒性的；然而，病毒后甲状腺炎(一种称为疼痛性亚急性甲状腺炎的疾病)的典型表现是极度的甲状腺触痛，疼痛辐射到口咽和耳部，必须与细菌或真菌感染引起的急性感染性甲状腺炎相鉴别。
表4 甲状腺炎的病因
自身免疫性甲状腺炎
无痛性亚急性甲状腺炎，包括产后甲状腺炎
痛性亚急性甲状腺炎(见第12章)
急性感染性甲状腺炎
Riedel甲状腺炎
放射治疗后(131碘或外照射治疗)
结节病
因此，甲状腺的炎症状态呈现出一种描述困境，因为人们必须决定是将这些实体作为一个具有炎症共同特征的疾病群来讨论，还是根据主要临床效应进行分类，即甲状腺毒症或甲状腺激素缺乏症。本文选择后一种方法，并且自身免疫性甲状腺炎，是甲状腺功能衰竭的主要原因(见表1)。然而，患有急性自身免疫性甲状腺炎的患者也可能发生甲状腺毒症，例如在产后无痛性甲状腺炎中即可能出现。这些患者必须与Graves病患者相区别。此外，一些患有疼痛性亚急性甲状腺炎的患者以甲状腺毒症为主要表现，伴有不同程度颈部不适。出于此原因，这种甲状腺炎综合征会单独个讨论，但与这种疾病的典型形式相关的疼痛，有助于将主要鉴别诊断局限于该病和感染性甲状腺炎之间。
表1 甲状腺功能减退的原因
原发性甲状腺功能减退症
获得性
桥本甲状腺炎
碘缺乏症（地方性甲状腺肿）
阻碍T4合成或释放的药物（例如锂，乙硫酰胺，磺酰胺，碘化物）
药物引起的甲状腺破坏（例如干扰素α，白介素2，酪氨酸激酶抑制剂，CTLA4或PD1的阻滞剂）
胺碘酮（可逆或永久性）
食品中或作为地方性物质或污染物的甲状腺致肿物质
甲状腺浸润（淀粉样变，血色素沉着症，结节病，Riedel皮损，胱氨酸症，硬皮病）
非131恶性肿瘤引起的131I消融性甲状腺炎，手术或放射治疗
无痛性甲状腺炎（包括产后）或疼痛性亚急性甲状腺炎后的短暂性甲状腺功能减退
先天性
碘化物运输或利用缺陷（NIS或pendrin突变）碘酪氨酸脱卤酶缺乏症
组织障碍（TPO缺乏或功能障碍）
甲状腺球蛋白合成或加工中的缺陷
甲状腺发育不全或发育异常
TSH受体缺陷
甲状腺Gs蛋白异常（假性甲状旁腺功能低下1a型）
特发性TSH无反应
消耗性甲状腺功能减退症
在大血管瘤或血管内皮瘤中由于D3表达而迅速破坏甲状腺激素
甲状腺素向三碘甲状腺素转化的缺陷
硒代半胱氨酸插入序列结合蛋白2（SECISBP2）缺陷
中枢甲状腺功能减退症
获得性
垂体起源（继发）
下丘脑疾病（三发）
贝沙罗汀（Bexarotene, 类维生素X受体激动剂）
多巴胺或严重疾病
先天性
TSH缺乏或结构异常
TSH受体缺陷
甲状腺激素抵抗
全身性
“垂体” 抵抗为主
急性感染性甲状腺炎
尽管甲状腺对感染有显著的抵抗力，但梨状窦（窝）的先天性异常、潜在的自身免疫性疾病或宿主的免疫功能低下可能导致甲状腺感染性疾病发生，即急性感染性甲状腺炎。病因可能是任何细菌，包括葡萄球菌、肺炎球菌、沙门氏菌或结核分枝杆菌。此外，还报道了某些真菌感染，包括球孢子菌属、念珠菌属、曲霉属和组织胞浆菌属。
儿童反复感染性甲状腺炎的最常见原因，特别是在左叶，是从梨状窦延伸到甲状腺的内瘘的结果。这个窦是沿最后一个鳃裂体从第五个咽囊迁移到甲状腺的路径的残余连接。左叶甲状腺炎占优势的原因是右后腮体经常萎缩，而左侧则不是这样。尽管如此，甲状腺完全正常的患者也可能会出现细菌性甲状腺炎。这是一种极其罕见的疾病，即使作为直接穿刺甲状腺的并发症，如细针穿刺，也是如此。对于中线感染的患者，应考虑甲状舌管的持续存在。
发生率
感染性甲状腺炎极为罕见，在大型三级诊治中心仅发现少数病例。
临床表现
感染性甲状腺炎的临床表现主要是受影响腺叶或整个腺体的局部疼痛和压痛。伴随着疼痛和吞咽困难。由于疼痛倾向于转移牵涉到咽部或耳部，患者可能无法识别前颈部的压痛。根据感染毒性和败血病的存在，发热和寒颤等症状也可能伴随该病症。
主要的鉴别诊断在于感染性甲状腺炎和疼痛性亚急性甲状腺炎之间。比较这两种疾病的主要特征以得出准确的诊断结果是有指导意义的(表5)。总体而言，由细菌引起的急性感染性甲状腺炎患者比疼痛性亚急性甲状腺炎患者病情更重；有更严重的局部压痛，有甲状腺毒症的实验室证据的可能相对小，而甲状腺毒症在大约60%的疼痛性亚急性甲状腺炎患者中存在。超声检查经常显示甲状腺的脓肿或肿胀的迹象，针吸可能有助于确定是何种感染。由于炎症扩散，gallium扫描将是阳性的，特别是在左叶感染性甲状腺炎的儿童中，钡剂吞咽显示连接梨状窦和甲状腺左叶的瘘管是诊断性的。
表5 用于区分急性感染性甲状腺炎和
亚急性甲状腺炎的特征
偶尔，高分辨率扫描有助于显示甲状腺某一叶的正常功能，这在疼痛性亚急性甲状腺炎(通常影响整个腺体)中不常见。针吸应当用于引流受影响的腺叶，但偶尔可能需要手术引流。如果梨状窦瘘可以被证明，则必须被清除，以防止复发的问题。
抗生素使用应该适合于致病生物体。真菌感染应该得到适当治疗，尤其是因为这些患者中有一定比例的免疫功能低下。应记住地方性生物可以是致病因素，因为甲状腺的棘球蚴病Echinococcus和锥虫病Trypanosomiasis都有报道。
虽然甲状腺炎后的甲状腺功能检查应该被监测以确定甲状腺功能衰竭没有发生，但是一般而言，预后是很好的，绝大多数保留正常甲状腺功能。
Riedel甲状腺炎
Riedel慢性硬化性甲状腺炎是罕见的，主要发生在中年女性。病因机制尚不明确，任何与自身免疫性甲状腺疾病的联系可能都是巧合。Riedel甲状腺炎的纤维化和IgG4相关硬化性疾病之间的形态学相似性表明，两类实体密切相关，甲状腺炎代表了一个更广泛过程的最初表现。腹膜后、眼眶和纵隔纤维化以及罕见的纤维化综合征与Riedel甲状腺炎相关。
症状隐匿性发展，主要与邻近结构的压迫有关，包括气管、食管和喉返神经。炎症的全身证据并不常见。甲状腺中度增大，坚硬如石，通常不对称。腺体的坚韧性和邻近结构侵犯会提示为癌，但是区域淋巴结没有增大。体温、脉搏和白细胞计数正常。严重的甲状腺功能减退是不常见的，但确实会发生，甲状旁腺功能也会丧失。RAIU可能正常或偏低。与桥本氏病相比，循环甲状腺自身抗体升高更少见，且滴度较低。
他莫昔芬，10-20mg/天(伴或不伴皮质类固醇)，在不少此类患者中已获得成功，并被认为抑制了转化生长因子β(TGFβ)。可能需要手术来保护气管和食管功能，但多数对他莫昔芬的反应通常已经排除了这种必要性。用甲状腺激素治疗可以缓解甲状腺功能减退，但对主要过程没有影响。
其他原因
导致甲状腺普遍炎症的报告只有几个原因。这些疾病包括：
Graves病131碘治疗后出现的炎症、
对侧叶甲状腺癌患者的残余甲状腺叶，
由诸如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌或口咽部其他病变的体外放射治疗引起的甲状腺炎。
未分化甲状腺癌罕见可与弥漫性甲状腺炎和甲状腺激素水平升高相关。
一般来说，只有放射性碘诱导的甲状腺炎与疼痛相关，糖皮质激素治疗在对症治疗中可能有用。
全章节完，约47000字
陈康 2021.07