中国肿瘤药物的创新趋势
原文作者：李冠桥，秦云贺，谢翠翠，吴一龙，陈晓媛
随着研发重点从仿制药转向创新药，中国迎来了一个前所未有的、激动人心的制药时代。肿瘤学一直处于这一转变的前沿。事实上， 2018年至2020年8月期间，在中国批准的44种抗癌新药中，有12种是在中国发现的。尽管其中大多数都是已有药物的派生药，但首创候选药物也在不断涌现。
在此，我们概述了中国国内肿瘤药物研发的概况，旨在分享有关药物生态系统的演变和研发趋势的见解。有关数据和分析的详细信息以及附图，请参阅补充信息。
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从派生药到首创药
截至2020年1月，中国有821种正在研究的抗癌候选药物，包括404种派生药和359种首创药(图1)。
图1 | 中国正在研究的抗癌药物研发概述。821种药物根据作用机制分为免疫肿瘤学、靶向和细胞毒性药物三大类，并根据作用机制分为派生药和首创药。由于信息不充分或不符合三个主要类别而不能分类的产品被包括在“其他”类别中(未显示)。详情请参阅补充信息。
刚从仿制药开发转型过来的许多初创公司选择了风险更小、商业化可能更快的途径，即开发派生药物——在某些情况下紧随细胞疗法等先锋疗法之后。派生药物中数量最多的是56种CD19定向嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗，83种针对EGFR或HER2的靶向治疗，以及32种针对PD1或PDL1的单克隆抗体(图2)。
图2 |首创药和派生药的10个首要靶点。药物可以作用于单一靶点(如BCMA)或多个靶点，以符号“|”表示(如HER2|EGFR)。*作用于HFGR和PI3K的药物也有9种。详情请参阅补充信息。
适度的市场竞争可能会增加药物的可获得性和可负担性，但那些只关注派生药物的开发者面临资源利用效率较低并阻碍长期创新的风险。随着市场不断成熟和自我规范，在同类药物竞争激烈的环境下，有限的市场份额可能会降低候选派生药物的吸引力。政府政策的目标，例如通过医疗保险改革而降低利润率，以及监管当局今后要求批准上市前在临床试验中证明药物的优越性，可能进一步促进具有最佳潜力的药物的开发。在这方面，EGFR抑制剂阿美替尼和BTK抑制剂赞鲁替尼是最新的成功范例。
中国的前沿科学发现和技术革命大多来自学术界，学术界开发的首创肿瘤药物比例高于产业界(80%对40%；附图1)。进一步向产品的转化和商业化则需要产业界的参与。磷脂酰肌醇聚糖3 (GPC3)导向CAR T细胞(GPC3-CART)的开拓性开发正是产学合作的代表。
从首创药的研发管道能够看出，免疫肿瘤学(IO)领域拥有大量的候选药物。细胞治疗尤其突出，在224种首选IO药物中占150种(67%，图1，附图2)。细胞治疗也占据了首选IO药物的前10个靶点，如BCMA、CD22、mucin 1、CD123和GPC3(图2；附表1)。这种创新水平反映了中国在全球细胞治疗体系中的地位，在开发药物数量方面仅次于美国(Nat. Rev. Drug Discov. 19, 583–584; 2020)。政府的优先级调整和监管改革刺激了这一趋势。自2017年12月以来，中国通过将细胞治疗开发纳入“十三五”规划并发布技术指导意见，重新规划了细胞治疗的发展前景。
新的技术也提供了以一种新的方式作用于已确立的单一或多个靶点的可能性(图2；附图3)，例如针对PD1/PDL1、EGFR和HER2的细胞治疗、基于HER2的双特异性抗体和基于cd19的双特异性细胞治疗。考虑到联合治疗已经是癌症治疗的基石，多靶点药物可能具有颠覆性潜力。
未满足的需求驱动创新
在整个研发管道中，495种用于实体肿瘤的产品正在开发中，其中靶向治疗占最大比例(62%，附图4)。尽管用细胞疗法治疗实体肿瘤存在很大挑战，但仍有83种用于实体肿瘤的细胞疗法正在开发中。在为血液肿瘤开发的249种药物中，细胞疗法占了大约一半(51%)。常见的靶点包括已确立的靶点CD19，以及首创靶点CD22和BCMA。
伤残调整生命年(disability-adjusted life year，DALY)是通过整合发病率、死亡率和伤残率来衡量疾病负担的一种方式，大体上反映了未满足的医疗需求。我们的分析显示，对于23种实体肿瘤和7种血液癌症，药物数目和中国的相应疾病负担呈强相关性（附图5）。肺癌作为中国DALY最高的癌症，有着最大数量的候选药物，其中大部分都是派生药。根据线性相关性，对于某些在中国有着高DALY的癌症，如食管癌、胃癌和肝癌，候选药物的数量低于预期，但首创药的比例相对较高(附图4和5)，部分原因是由于这些癌症缺乏经过验证的靶点。
国内外创新现状
中国已成为研发全球化的主要目标国。对海外开发商(尤其是生物技术公司)来说，进入中国市场的一个途径是向中国生物制药公司发放许可证。在2020年初，在整个产品管道中获得许可的候选药物比例上升到18%(147)，主要在临床前或临床早期进行转移(图3)。典型的发展路径最初侧重于局部适应症或晚期肿瘤，这可能缩短进入中国市场的时间。例如，尼拉帕利于2016年由制药公司Tesaro授权给再鼎医药，并于2019年在中国获得了用于复发性卵巢癌的许可。值得注意的是，30个在研药物在中国国内外处于同步阶段(图3)，这凸显了中国接受国外数据的开放性。
图3 | 中国及海外的最新研究现状（按研究国家和研究进度对药物进行划分）。按研究国家划分为国内自主开发的产品和国内及其他国家开发的产品。通过比较中国和海外的最新研究阶段，按照研究进度将药物划分为滞后于其他国家和与其他国家同步两类，另有8种药品缺少全球进展相关信息。详情请参阅补充信息。
在中国发现的药物也在国外进行开发(674种药物中有112种，见图3)，表明了外界对中国的发现能力、制造质量和研究设计的认可。特别是，有17种药物被授权给国外的公司。例如，BCMA定向CAR T细胞治疗药物 LCAR-B38M在美国和中国获得了突破性治疗药物指定的资格，并且杨森生物技术公司在2017年从传奇生物获得了授权。
展望
虽然中国的肿瘤药物研发被未满足的医疗需求所驱动，但试验设计不当和回报不足可能会损害创新。未来的肿瘤试验将需要适合创新的、整合的平台，使用资源最优化和具有成本效益的方法在指定的患者人群中测试多种候选药物。如果中国继续创造鼓励创新的环境，并且监管机构对新技术和新产品保持开放的态度，那么通过中国和其他国家的产学合作，将有望产生一批本土的、开创性的疗法。
补充信息：https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41573-020-00195-w/18544610
致谢
作者非常感谢Yangzhong Zhou（北京协和医院），Xinye Wang 和 Zhenghao Fan（清华大学）为该手稿做出的贡献。我们还要感谢Hongxi Hu 和 Shuona Yuan（医药魔方）的数据整理工作。
原文以Trends in oncology drug innovation in China为标题发表在 2020年11月5日的《自然综述：药物发现》FROM THE ANALYST'S COUCH版块
doi: 10.1038/d41573-020-00195-w