骨与糖代谢的相互作用
沈洁 胡世弟 南方医科大学顺德医院
近期许多研究发现，除了与矿物质代谢有关的功能外，骨骼还具有多种内分泌功能，如调节胰岛素敏感性、葡萄糖稳态和能量代谢等。一些体外和小鼠的研究将目标放在成骨细胞和骨细胞衍生的几种分子对葡萄糖代谢的影响上。此外，葡萄糖对骨细胞的影响表明了骨骼和葡萄糖的稳态之间存在相互干扰。在人类中，这些机制是影响1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）相关的骨骼脆性的关键因素。与糖尿病相关的代谢异常（如脂肪组织增加、去脂体重减少、高血糖本身的影响、晚期糖基化终末产物的产生、糖尿病相关的慢性肾脏疾病）以及钙-甲状旁腺素-维生素D代谢紊乱等是糖尿病的主要机制。最后，有许多关于抗糖尿病药物影响骨骼、基础和临床研究数据之间差异以及抗骨质疏松症药物影响葡萄糖代谢的报道。这篇综述重点通过对人类最新证据的见解，将葡萄糖与骨骼代谢联系起来。
引言
糖尿病和骨质疏松症均是常见的慢性疾病，且临床并发症严重。这两种疾病及其相关并发症的病理生理学是多因素的，目前有几种机制已经有了完整的认识。在这个背景下，研究人员积极研究了骨骼和葡萄糖代谢之间的相互作用。实验数据表明，葡萄糖代谢紊乱会对骨骼产生显著的不利影响。临床研究证实了这些发现，并为糖尿病相关骨病的定义做出了贡献。此外，通过研究骨骼的内分泌功能，可以确定骨骼调节葡萄糖稳态的机制。本文综述了有关人类骨骼和葡萄糖代谢之间相互干扰的最新证据。
T2DM的特点是正常-高骨密度（BMD）和骨折风险的增加。几种骨源性因子在糖代谢紊乱过程中可能会发生改变（表1）。糖尿病相关骨骼疾病发病的主要机制在下面几段中进行了总结。
表1. 在人类糖代谢紊乱过程中发生改变的骨源性因子
高血糖和脂肪因子
高血糖本身对骨髓间充质细胞（MSC）向脂肪细胞的分化有毒性作用。事实上，高糖水平刺激了非标准的Wnt/蛋白激酶C途径，并上调了过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），导致脂肪生成增加和骨丢失。因此，糖尿病患者血糖控制不良可能会抑制一些主基因，如Runx2（参与成骨细胞的形成）。此外，骨髓中脂肪生成增加对骨骼健康产生非常不利的影响。对患有T2DM且超重的绝经后女性的人体研究表明，骨髓脂肪组织与BMD呈负相关。去脂体重的减少和脂肪组织的增加是糖尿病相关骨病的其他关键机制。
脂肪组织，尤其是内脏脂肪，会产生几种对骨骼代谢有不同影响的脂肪因子。在实验和人体研究中，脂联素、内脂素和网膜蛋白-1对骨骼有不利影响，而瘦素对骨骼产生有利影响。此外，最近还发现了一种特定的脂肪-肌动蛋白-虹膜蛋白的作用。人们认为，鸢尾素通过刺激肌肉细胞对葡萄糖的摄取而对高血糖起到积极的作用。就骨代谢而言，鸢尾素可促进成骨分化，增加皮质骨量和强度，减少破骨细胞数量。糖尿病已经被假定为“由于对鸢尾素抵抗，从而在理论上丧失所有这些对骨骼质量和强度的积极影响”。一些研究报告了代谢综合征和脆性骨折之间的联系。以代谢综合征为特点的疾病确实会引起脂肪因子和细胞因子分泌的紊乱。这些机制与胰岛素信号的改变有关，可能会对骨代谢产生影响，如骨形成标志物的减少。除了高血糖和脂肪组织增多以外，代谢综合征的其他成分也与骨骼健康状况不佳有关。血清甘油三酯水平升高与BMD呈负相关，特别是在绝经后女性的股骨颈，而在年轻男性和女性中则与骨髓脂肪的增加呈负相关。数据显示，动脉高血压与低BMD也有关，主要原因可能是尿钙排泄的增加。
晚期糖基化终末产物
高血糖可能通过非酶途径起作用，诱导晚期糖基化终末产物的形成。糖基化终末产物对骨骼有不利影响，如影响细胞外基质和血管。此外，体外实验数据显示，高糖水平和糖基化终末产物增加了骨细胞中硬化素的表达，硬化素是骨形成的一种负向调节因子。临床研究证实了临床前的观察结果，表明糖尿病早期患者的硬化素水平高于对照组，并与胰岛素抵抗有关。年龄对骨骼质量有不利影响，这是双X线骨密度仪无法检测到的。在BMD正常的情况下，确实可以观察到T2DM患者骨折风险增加。对这种“BMD悖论”的可能解释是这些患者中肥胖人数很多，以及众所周知的高BMI和高BMD之间的正相关影响。此外，尽管一些研究未能在排除BMI因素后找到与BMD的正相关性，但仍假定胰岛素抵抗对其的作用以及随之而来的高胰岛素水平。相反，高分辨率外周定量计算机断层扫描（HR-pQCT）研究表明，T2DM患者的骨质量发生了改变，特别是观察到较低的皮质体积BMD、厚度和横截面积以及较高的皮质孔隙率，从而将皮质水平的“相对缺陷”的概念定义为糖尿病骨疾病的特征。由于高血糖、年龄和微血管病变被认为会对骨骼健康产生负面影响，将来的研究将确定这些机制是否以及如何与皮质骨的退化有关。
系统性机制
有几种系统性机制，其刺激作用是由葡萄糖代谢改变引起的，而葡萄糖代谢最终可能会影响骨骼代谢。
慢性肾脏病（CKD）是糖尿病患者的常见并发症。CKD和骨骼之间的错综复杂的影响构成了一种特殊的代谢紊乱，慢性肾脏病-矿物性骨病（CKD-MBD）在糖尿病相关的骨骼脆性中起着重要作用。钙-维生素D-甲状旁腺素轴的紊乱导致糖尿病患者的骨丢失。血糖控制不良与尿钙过量丢失有关，继而刺激慢性甲状旁腺素（PTH）分泌，对骨骼产生不利影响。血糖控制的改善可能能够使尿钙排泄恢复正常，并可能避免PTH分泌的刺激，对BMD有积极影响。
就像在小鼠模型中证明的那样，骨因子是可能调节葡萄糖稳态的骨源性因子。尤其是骨钙素（OC）、骨形态发生蛋白（BMP）和硬化素（SOST）积极参与能量代谢、食欲和脂肪组织褐化。很少有实验表明核因子κB配体受体激活剂（RANKL）、护骨素（OPG）、脂钙蛋白-2（Lcn2）和骨膜蛋白（Periostin）可能参与了这些通路。然而，已经有少量研究评估了这些机制是如何在骨质疏松症和/或糖尿病患者骨骼对葡萄糖代谢的调节中相互作用的。表2总结了主要证据。
表2. 骨源性因子对人类糖代谢的作用
骨钙素
骨钙素是最多的成骨细胞特异性非胶原蛋白，是决定骨形成的关键因素。关于OC的最新综述报告了OC在葡萄糖代谢和运动适应、神经元发育和男性生育中的作用（表2）。虽然这在鼠身上是正确的，但在人类身上可以获得的证据很少。观察性研究报告称，在T2DM患者中，OC水平与胰岛素敏感性呈正相关，高OC水平与发生T2DM的风险降低相关；其他研究报告称，糖尿病患者OC水平较低，与T2DM风险无关。循环OC包括低羧化（U）（在小鼠中影响葡萄糖代谢的形式）和羧化形式。在临床研究中，OC的总水平通常被报道。因此，这种相互矛盾的结果可能是因为在人类中的测量偏差。在此背景下，Linasier等人报告了有趣的数据，他们评估了12例健康人在微重力作用下骨吸收急性增加对葡萄糖代谢的影响。作者观察到，胰岛素抵抗的发生是由于骨吸收增加以及uOC升高引起的。
护骨素
护骨素通过减少破骨细胞的发育来负向调节骨吸收。在体外，OPG处理后的胰岛β细胞系可减少葡萄糖刺激后胰岛素的释放，从而防止胰岛β细胞功能衰竭。对空腹血糖正常和糖耐量受损（IGT）的绝经后女性的研究表明，OPG水平与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）呈正相关。此外，与糖耐量正常的成人相比，糖尿病前期和糖尿病成人的OPG水平更高。Daniele等人的研究显示，OPG水平与胰岛素介导的全身葡萄糖清除率呈负相关，与空腹内源性葡萄糖生成和肝脏HOMA-IR呈正相关。
RANKL
RANKL是众所周知的破骨细胞分化的主要介质，但也调节葡萄糖代谢。抑制RANKL信号已被认为可以改善肝脏对胰岛素的敏感性，并在小鼠模型中证实了其作用。在骨质疏松症患者中，抑制RANKL可以改善肌肉力量和胰岛素敏感性。
FGF23
FGF23是磷酸盐代谢的关键调节因子，最近也被证实与脂肪代谢有关。对1179例中年受试者的研究数据显示，FGF23水平与内脏肥胖症呈正相关，且独立相关。相反，在患有肝脏脂肪变性的肥胖儿童和青少年中，FGF23水平与空腹胰岛素和C肽水平呈显著负相关。
骨硬化蛋白
骨硬化蛋白是一种广为人知的成骨细胞分化抑制因子，通过Wnt信号通路发挥作用。这一途径在参与葡萄糖稳态的器官中也很活跃，如胰腺、脂肪组织、肝脏和骨骼肌。在55例单纯性肥胖的儿童和青少年中，临床数据显示骨硬化蛋白、胰岛素和HOMA-IR呈负相关。在T1DM女孩中研究发现，骨硬化蛋白水平与糖化血红蛋白（HbA1c）呈负相关。至于成年患者，研究表明，与对照组相比，T1DM患者的骨硬化蛋白水平略高或接近，而T2DM患者的骨硬化蛋白水平则有所升高。加拿大多中心骨质疏松症研究（CaMOS）结果显示，骨硬化蛋白水平与空腹胰岛素水平和HOMA-IR相关，但与T2DM风险无关。
脂钙蛋白-2
在小鼠模型中，脂钙蛋白-2在骨组织低机械力下的病理反应中具有显著作用。近期，在小鼠身上的数据显示，Lcn2穿过血脑屏障，与下丘脑的特定神经元结合，从而控制食欲。在人类中，ROC曲线分析表明，Lcn2水平可以区分正常受试者和IGT患者，包括肥胖女性。Lcn2水平与空腹血糖、餐后2小时血糖、血清胰岛素、HbA1c、HOMA-IR呈显著正相关。
骨膜素
骨膜素是一种来源于成骨细胞和骨细胞的基质蛋白。在小鼠中，骨膜素能够增强胰腺β细胞再生，并在骨骼机械负荷后参与对骨硬化蛋白的抑制。在人类研究中，一项评估161例中国肥胖T2DM患者的研究观察到了高水平的骨膜素。骨膜素与甘油三酯代谢、慢性炎症和胰岛素抵抗密切相关。在一项对8850例年龄≥40岁的受试者进行的横断面研究中，骨膜素与超重和肥胖受试者的肝功能、甘油三酯水平、腰围、HOMA-IR和空腹血浆胰岛素水平呈正相关。
骨形态发生蛋白
骨形态发生蛋白同时控制成骨细胞和破骨细胞的功能。这些分子在骨吸收过程中从骨基质释放到循环中，因此可能对骨骼以外的器官产生影响。BMPs的受体确实存在于多个器官（如肝脏）中。因此，BMP对骨转换的调节可能与其对糖代谢相关器官的影响有关。有趣的是，体外数据显示，在BMP-7作用下，原代人胰腺外分泌组织会转化为功能性胰岛内分泌细胞。在人类研究中，健康受试者的循环BMP-9水平显著高于新诊断T2DM患者，并且与HbA1c、空腹血糖和HOMA-IR呈负相关。
抗糖尿病药可能对骨骼代谢产生不利、有利或中性的影响。在这种情况下，临床数据通常不能证实基础研究结果。
二甲双胍和磺脲类药物
二甲双胍和磺脲类药物（SU）对人体骨骼没有临床显著影响。在临床前研究中，二甲双胍促进间充质干细胞向成骨细胞分化，同时抑制脂肪生成和破骨细胞分化。临床研究显示，二甲双胍对骨折风险的影响不一致。一些观察性和回顾性研究以及最近的荟萃分析报告称，二甲双胍治疗的糖尿病患者骨折发生率降低，而其他研究没有观察到任何显著效果。这些结果可能与使用二甲双胍者的总体低骨折风险有关，二甲双胍的使用是否对骨骼有临床显著保护作用，还需要通过未来的随机前瞻性研究来解决。临床前数据显示，SU，特别是格列美脲，在刺激骨形成方面具有潜力。在去卵巢的大鼠身上的研究数据表明，格列美脲可以抑制与更年期相关的骨骼变化，同时刺激骨形成。临床数据基本上报道了SU对BMD和/或骨折的中性作用。目前尚无以评估SU使用者骨折和/或跌倒为主要终点的临床试验，其中主要骨折风险为低血糖症，尤其是对于老年人和体弱者。
胰岛素
与SU类似，胰岛素对骨骼的临床效应主要是由低血糖和随之而来的骨折发生所驱动的。实验研究中发现的胰岛素合成代谢作用并不能真正转化为对人类骨骼健康的积极影响。最近对58 853例新诊断糖尿病患者进行的基于人群的研究报告中，接受胰岛素治疗的患者发生重大骨质疏松性骨折的风险增加38%。
噻唑烷二酮类药物
噻唑烷二酮类药物（TZD）与降低BMD和增加骨折发生率有关。一项研究中，罗格列酮与绝经后女性的骨吸收增加6%~20%、骨形成标志物减少4%~13%以及临床明显骨质流失有关。吡格列酮也有类似数据。荟萃分析表明，使用TZD治疗绝经后女性骨折风险增加，可能与治疗时间有关。其主要机制包括PPAR-γ对破骨细胞分化的抑制作用丧失、骨细胞中骨硬化蛋白和DKK1的产生增加、脂肪细胞在骨髓中浸润等。
GLP-1受体激动剂
在小鼠模型中，成骨前细胞和骨细胞表面GLP-1受体的存在与利拉鲁肽和艾塞那肽的合成代谢作用有关。在人类研究中，艾塞那肽和利拉鲁肽治疗被发现可以防止与减重相关的骨丢失，在服用利拉鲁肽的患者中，观察到血清Ⅰ型原胶原N端前肽（P1NP）血清水平增加16%。关于GLP-1激动剂对骨折的影响尚不确定，尽管最近一项荟萃分析表明，利拉鲁肽和利西那肽治疗与减少骨折事件有关。
DPP-4抑制剂
在一项小鼠模型研究中，DPP-4抑制剂西格列汀可以抑制骨吸收。只有一项研究报告了绝经后女性的类似结果。虽然临床研究显示DPP-4抑制剂使用者的骨折风险可能降低，但最近的荟萃分析显示，与安慰剂或其他抗糖尿病药物相比，DPP-4抑制剂并不影响骨折风险。
SGLT2抑制剂
SGLT2抑制剂对骨骼可能的不利影响已经在首项临床试验中被观察到，但没有被随后的研究数据证实。其机制被推测为体重减轻、尿钙排泄增加和PTH水平等。CANVAS研究数据报告骨折发生率比安慰剂高4%。相反，在CANVAS-R研究中，卡格列净组和安慰剂组的骨折发生率没有差别，在最近的CREDENCE试验中也没有差别。对10 142例参加CANVAS和CANVAS-R试验的受试者数据分析得出结论，CANVAS试验的数据可能与偶然性有关，或者可能与跌倒的存在有关，并不是所有研究都具体记录了跌倒的患病率。就该类别的其他药物而言，12 000多例患者的数据汇总分析排除了依帕列净与骨折的相关性。
目前用于治疗骨质疏松症的药物可以改变骨转换标志物，而骨转换标志物反过来又可以改变葡萄糖代谢。在双膦酸盐和地诺单抗治疗（抗吸收药物）时，骨转换标志物降低，而在PTH1-34和PTH1-84治疗（合成代谢药物）时，骨转换增强。
双膦酸盐
阿仑膦酸盐、唑来膦酸的注册研究没有报告这些药物对绝经后女性糖尿病或空腹血糖有任何显著影响。相反，在台湾进行的一项以人群为基础的回顾性研究显示，在65岁以下没有高脂血症和高血压的受试者中，使用阿仑膦酸盐可以降低糖尿病的发病率。在英国进行的另一项基于人群的回顾性研究在60岁及以上的无基线糖尿病且双膦酸盐暴露超过1年的人群中进行，观察到糖尿病风险降低。最近一项随机对照试验显示，接受阿仑膦酸盐治疗的绝经后骨量减少的糖尿病早期女性的空腹血糖和HbA1c分别显著降低8.2 mg/dl和0.2%。
地诺单抗
FREEDOM研究的一项析因分析显示，地诺单抗（denosumab）对患有糖尿病和糖尿病早期的绝经后女性的空腹血糖水平没有影响。仅在不使用抗糖尿病药物的糖尿病女性中观察到空腹血糖轻度降低（-6.8 mg/dl）。Passeri等人的一项前瞻性研究报道，在患有骨质疏松症的非糖尿病绝经后女性中，单剂60 mg地诺单抗与口服葡萄糖耐量试验的血糖或胰岛素反应的变化无关。作者观察到仅在4周时肝脏HOMA-IR有轻微降低。在随后的一项研究中也观察到类似结果，该研究评估了48例非糖尿病绝经后骨质疏松症女性在单次服用60 mg地诺单抗后24周的糖代谢参数和脂谱，除了4周时胰岛素和HOMA-IR显著下降外，没有观察到明显变化。
合成代谢剂
Anastasilakis等人的研究表明，间歇性服用PTH1-34后，钙和PTH水平会有轻微的一过性升高，但对血糖稳态没有影响。就PTH1-84而言，一项涉及46例患有骨质疏松症的绝经后非糖尿病女性的随机对照开放试验表明，该激素可增加OC和UOC水平，降低空腹血糖水平。有趣的是，PTH1-84对OC和UOC的影响，如对空腹血糖的总作用，分别在12个月和6个月时超过一半（62%）或者几乎一半（48%）。
维生素D和钙
临床研究数据表明，补充钙和维生素D可能对糖代谢起到有益作用。然而，在不同研究中观察到了不同结果。最新荟萃分析包括12项研究，干预组4395例受试者，对照组4551例受试者。研究结果表明，钙和维生素D补充剂显著降低空腹血糖、HOMA-IR和胰岛素水平。
骨骼和葡萄糖代谢密切相关。实验研究已经评估了骨骼和葡萄糖稳态之间相互作用的机制，并对糖尿病相关的骨病进行了定义，现在建议对其进行更积极的临床评估和治疗。此外，有关骨骼对葡萄糖和能量代谢的内分泌作用数据为代谢性骨病患者患糖尿病和肥胖的可能风险打开了新的有趣见解。将来的研究，特别是随机对照试验，将确定抗骨质疏松症药物对葡萄糖稳态的影响，以及抗糖尿病药物如何影响骨骼健康。
（来源：《国际糖尿病》编辑部）