MSI-H/高TMB同时伴有JAK2突变，MDM2扩增的胆管细胞癌--免疫治疗是否是禁忌？

这是一位肝外胆管细胞癌患者，T3N1M0，IIIB分期，神经侵犯。基因检测为

MSI-H，TMB51.96Muts/Mb，JAK2 L437Ffs*12 50.43%，MDM2扩增20倍

其它还伴有ARID1A/AXIN2/ADKN2A等一些基因突变。

从基因检测看，显然这是一例微卫星高度不稳定型MSI-H，适合免疫治疗。在胆管细胞细胞癌中，MSI-H仅占0.6%。有一些案例报道K药针对MSI术后复发的胆管细胞癌取得CR的报道。现在的问题在于JAK2与MDM2是否会影响免疫治疗，这个是问题的关键。

首先来确定这个JAK2 L437Ffs*12是否为有效的致病突变。

查阅MSKCC的数据这是一个生物学意义不明的突变。

COSMIC上的记载也是意义不明。因而可以认为这是一个意义不明的突变，并不影响PD-1类的免疫治疗。

JAK激酶是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，能磷酸化STAT，在干扰素-α/β/γ信号转导中起到关键作用。JAK-STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径。研究发现，JAK基因突变会使干扰素γ调节的JAK-STAT信号通路受损，对干扰素γ无响应，癌细胞上PD-L1分子表达缺失，PD-1/PD-L1通路抑制剂失效，从而导致PD-1抑制剂原发性耐药。

接下来我们看下MDM2扩增是否会有导致超进展的风险发生？

这是一篇发表在《CANCER》的文章，文章的结论是

虽然有一些报道认为MDM2扩增会导致免疫性超进展发生，但都是一些个案报道，从目前来看MDM2/4或者EGFR扩增并不是预测免疫治疗引起超进展的可靠的指标，所谓MDM2会导致超进展的依据是不足的。

在一些研究中，携带MDM2扩增的肿瘤免疫治疗也有取得缓解的报道，所以MDM2扩增并不是免疫治疗的禁忌症。

针对此病人，比较保守的策略是术后辅助化疗。如果术后复发，可以考虑免疫治疗联合MDM2抑制剂，这样可以同步抑制MDM2的扩增，消除超进展的担忧。