噬血细胞综合征的诊治与标准
噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种免疫介导的危及生命的疾病。HLH可以影响各个年龄人群，不仅发生在先天性遗传易感性免疫缺陷患者，也在越来越多的自身免疫性疾病、持续性感染、恶性肿瘤或免疫抑制的患者中发现，因此涉及多学科交叉。
一、HLH的定义和分类
（一） HLH的定义
是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。
（二） HLH的分类
1. 原发性HLH： 一种常染色体或性染色体隐性遗传病。目前已知的明确与HLH相关的基因有12种，根据缺陷基因的特点将原发性HLH分为家族性HLH(FHL)、免疫缺陷综合征相关HLH和EB病毒（EBV）驱动HLH。
2. 继发性HLH： 与各种潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制引起的一种反应性疾病，通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。对于未检测出目前已知的致病基因，但原发病因不明的患者仍归类于继发性HLH。
二、HLH诊断标准
1. HLH-2004诊断标准： 符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH。（1）分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、unc13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。（2）符合以下8条指标中的5条：①发热：体温>38.5°C，持续>7d； ><②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白<90g/L，血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症和/或低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3mmol/L或高于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≧500μg/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧sCD25升高。
2. 关于HLH-2004诊断标准的补充说明： 无论在儿童还是成人患者，HLH-2004诊断指南都是目前临床诊断HLH应该遵循的原则。新的检测手段将在HLH诊断中发挥作用。
3. HLH中枢神经系统受累（CNS-HLH）： 可作为HLH首发症状出现，也可发生于HLH后期病程中。表现为神经和/或精神症状、CNS影像学异常、脑脊液（CSF）异常等。当HLH患者出现上述一项或多项征象时，需考虑CNS-HLH。
三、HLH诊断程序
HLH是一种进展迅速的高致死性疾病，因此及时发现HLH疑似病例并正确诊断至关重要。诊断HLH的过程建议遵循以下原则。
1. 及时发现疑是HLH的患者： 当患者出现持续发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的严重肝功能损伤时应当怀疑HLH的可能；同时，在此基础上合并铁蛋白的显著升高也具有强烈的提示意义。对疑是患者应及时完善与HLH诊断相关的检查。
2. 根据HLH-2004诊断标准，完善与诊断相关的检查： NK细胞活性降低是指NK细胞杀伤靶细胞的功能降低，不能简单地以NK细胞的数量或比例来替代。根据国内协作组研究结果和梅奥医学中心的结果推荐，sCD25水平≧6400pg/ml，也可作为诊断标准之一。需要指出的是，噬血现象不是诊断HLH的充分必要条件。
3. 筛查导致HLH的潜在疾病，确定HLH的类型：
（1）病史询问：
（2）感染因素：
（3）肿瘤因素：
（4）风湿免疫因素：
（5）基因缺陷：
基因测序确定HLH相关缺陷基因是诊断原发性HLH的金标准。
四、HLH的治疗
1. 诱导治疗： 目前广泛应用的标准治疗方案是HLH-1994或HLH-2004方案。HLH-1994的8周诱导治疗包括地塞米松、依托泊苷（VP-16），以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。HLH-2004是基于HLH-94的重新修订，将环孢霉素（CsA）提前至诱导期与VP-16同时使用。根据HLH-1994和HLH-2004治疗方案的前瞻性临床研究结果和国际组织细胞协会的最新意见，推荐在HLH诱导治疗期使用HLH-1994方案：VP-16：第1～2周150mg/m2、1周2次，第3～8周150mg/m2、1周次；地塞米松：第1～2周10mg·m-2·d-1,第3～4周5mg· m-2·d-1，第5～6周2.5mg·m-2·d-1，第7周12.5mg·m-2·d-1，第8周减量至停药。
该诱导方案中VP-16的剂量为每次150mg/m2。
2. CNS-HLH治疗： 对有中枢神经系统受累证据的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松（MTX/Dex）。
3. 挽救治疗： 初始诱导治疗后的2～3周应进行疗效评估，对于经初始诱导治疗未能达到部分应答及以上疗效的患者建议尽早接受挽救治疗。关于HLH的挽救治疗，国内外尚无统一的推荐方案。
4. 维持治疗： 若患者在诱导治疗的减量过程中无复发表现，并且免疫功能恢复正常，且没有已知的HLH相关基因缺陷，可在8周诱导治疗后停止针对HLH的治疗。符合allo-HSCT的患者应尽早进行。对于暂时不能进行allo-HSCT的原发性HLH患者，根据HLH-94方案，维持治疗为地塞米松加VP-16（VP-16 150mg·m-2·d-1，2周1次；地塞米松10 mg·m-2·d-1×3d，2周1次，交替使用）。
5. 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）： allo-HSCT的指征包括：①持续NK细胞功能障碍；②已证实为家族性/遗传性疾病的患者；③复发性/难治性HLH；④中枢神经系统受累的HLH患者。移植应尽可能在患者药物治疗达到临床缓解后及时进行。符合上述条件的患者即使只有单倍体供着，在有条件的移植单位可以积极进行。
6. 支持治疗： HLH患者常常合并感染和多器官功能的受累。支持治疗的准则应与正在进行HSCT患者的标准相似，包括预防卡式肺孢子虫肺炎及真菌感染、静脉补充免疫球蛋白和防范中性粒细胞减少症。任何新出现的发热，需考虑HLH复发以及机会性感染的可能，并经验性广谱抗生素治疗。
HLH患者由于严重的血小板减少和凝血功能异常，自发性出血的风险很高。治疗期间的目标是将血小板计数维持在50×109/L以上。对于急性出血患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物，必要时需要补充活化Ⅶ因子。
在诊断时应充分评估患者的脏器储备功能，并给予对症支持治疗，严密监测脏器功能。
7. 疗效评价： 诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。疗效评估的主要指标包括Scd25、铁蛋白、血细胞计数、三酰甘油、噬血现象、意识水平（有CNS-HLH者）。（1）完全应答：上述指标均恢复正常范围。（2）部分应答：≧2项症状/实验室指标改善25%以上，个别指标需达到以下标准：①Scd25水平下降1/3以上；②铁蛋白和三酰甘油下降25%以上；③不输血情况下：中性粒细胞<0.5×109/L者，需上升100%并>500×109/L；中性粒细胞0.5～2.0×109/L者，需增加100%并恢复正常；④ALT>400U/L者，需下降50%以上。
目前缺乏特异性诊断方法。现广泛使用国际组织细胞协会制定的2004年诊断标准，满足以下2条之一便可建立HLH诊断：
1.符合HLH的分子诊断
PRF1、UNC13D、Munc18-2、Rab27a、STX11、SH2D1A或BIRC4等基因突变；
2.满足以下8条中的5条诊断标准
①发热；②脾大；③血细胞减少（影响2或3系外周血细胞）：血红蛋白<90g/L（新生儿:血红蛋白<100g/L），血小板<100×10/L，中性粒细胞<1.0×10/L；④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L（≥2.65g/L），纤维蛋白原≤1.5g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而非恶变证据；⑥NK细胞活性减低或缺乏（根据当地实验室指标）；⑦铁蛋白≥500μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。