挑战ES-SCLC，PD-1/PDL-1谁更胜一筹？
免疫疗法是当今超火的癌症治疗方式，被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法。到目前为止，免疫治疗已经发展出了多种形式：免疫检查点抑制剂、靶向抗体、癌症疫苗、细胞因子和免疫佐剂等。无论是在国内国外，这些免疫治疗都已经被获批治疗多个恶性肿瘤。
在近日，《Cancer immunology, immunotherapy》杂志上就发表了一篇针对广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC)患者免疫治疗的一篇文章。文章探讨了PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂联合化疗是否具有相似的疗效和安全性，评估了PD-L1抑制剂+化疗（PD-L1+化疗）和PD-1抑制剂+化疗（PD-L1+化疗）在ES-SCLC一线治疗中的差异。
试验参照了IMpower133研究和CASPIAN研究等系列研究，通过检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆和主要肿瘤学会议（ASCO、ESMO、AACR、WCLC）的相关研究。直接比较免疫检查点抑制剂(ICIs)加化疗与单独化疗，间接比较PD-L1+化疗与PD-1+化疗。
在各个研究中的PFS和OS的HRs采用逆方差加权法合并，ORR和AEs的二分类数据RR、95% CI和P值采用Mantel Haenszel法进行合并。通过χ2检验和I2统计值确定研究的异质性:如果χ2检验中I2 < 50%或P > 0.10表明研究间不存在显著异质性，采用固定效应模型，否则使用随机效应模型。在间接比较中，使用频率统计法。
在研究纳入的4项试验中：IMpower133、CASPIAN研究对比了PD-L1抗体+化疗vs单独化疗的疗效；而Keynote604和ECOG-ACRIN EA5161则研究抗PD-1抗体+化疗vs单独化疗的疗效。
四大发现 带来新灵感
1.IMpower133
2018年8月，根据针对SCLC的I/II期CheckMate-032试验结果的总有效率（ORR；12%）和中位有效率（DoR；17.9个月），FDA批准纳武利尤单抗（O药）用于治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。2019年6月，帕博利珠单抗（K药）同样获批用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的SCLC。
2019年3月，基于IMpower133研究的结果，FDA批准抗PD-L1抗体阿替利珠单抗（T药）联合依托泊苷+卡铂（EP）方案用于ES-SCLC的一线治疗，2020年2月，阿替利珠单抗的该适应证在中国正式获批。2020年3月，基于CASPIAN研究结果，FDA又批准了抗PD-L抗体度伐利尤单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂用于ES-SCLC的一线治疗。
2.CASPIAN的研究
小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数（> 70％）患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。如何延长生存期，是小细胞肺癌面临最大的挑战。
I药本次SCLC新适应症的获批是根据一项名为CASPIAN的研究，为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，并随机分为三组进行治疗：①双免疫+化疗组：I药1500mg D1+tremelimumab（CTLA4抑制剂）75mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药+tremelimumab进行维持治疗。②PD-L1单抗+化疗组：I药1500mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药进行维持治疗。③化疗组：依托泊苷+铂类治疗4周期。
结果在2020WCLC上公布，在主要研究终点OS上，I药+EP化疗组（n=268），相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.0047），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%，I药增加了近10%。
亚组分析发现，OS的获益在各种特征人群都可见。尤其是在低年龄组（＜65岁）、无吸烟史、无脑转移的患者中获益更明显。
3.Keynote604
2020年默沙东宣布了Keynote604的研究结果，PD1抑制剂K药（帕博利珠单抗）联合化疗一线治疗广泛期SCLC中，未能达到的OS（总生存期）主要研究终点。这意味着相比化疗，K药的加入并不能带来生存时间的显著延长（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98），甚是遗憾。
Keynote604研究是一项随机双盲的3期临床研究，纳入了之前未经治疗的广泛性小细胞肺癌患者，并且没有未经治疗的中枢神经系统转移。患者随机按照1：1比例分配到帕博利珠单抗200mg,每三周一次或者安慰剂（生理盐水）35个周期加上4个周期的标准剂量的EP化疗。最终，453位患者被随机化，228个患者中的223个被分配到帕博利珠单抗+EP组，225个患者中的222个被分配到安慰剂+EP组。主要研究终点为PFS和OS。
在中位随访13.5个月的中期分析中显示，帕博利珠单抗+EP组可明显改善ITT人群中的PFS，分别为4.5个月对比4.3个月，（HR 0.75 [95% CI 0.61-0.91], P = 0.0023）。但在最终分析时显示，，帕博利珠单抗+EP虽然在ITT人群中延长了总生存OS时间，10.8个月对比9.7个月，但没有达到统计学差异！（HR 0.80 [95% CI 0.64-0.98], P = 0.0164)。ORR为71%：62%、DOR为4.2个月：3.7个月。3-4级不良反应是77% vs 75%，5级以上不良反应是6%：5%, 联合组与单纯化疗组因治疗导致治疗终止的发生率分别为15% vs 6%。具体数据呈现和分析将在ASCO 口头呈现。
对于K药在小细胞肺癌的OS失利，是比较让人吃惊的。因为在604研究前，I药和T药的CASPIAN研究和IMPOWER133研究以相同的化免联合方式获得了广泛期小细胞肺癌一线的成功。FDA批准+NHMP批准+NCCN指南推荐，已经打造了晚期小细胞肺癌化免联合的一线新天地。
4.ECOG-ACRIN EA5161
为随机对照Ⅱ期临床研究，旨在评估使用CE方案联合或不联合纳武利尤单抗，一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。A组为纳武利尤单抗360mg+CE（每21天为1个周期，共4周期），随后采用纳武利尤单抗240mg，每2周1次的维持治疗，直至肿瘤进展或治疗满2年；B组为CE方案，每21天为1个周期，共4周期。期间，预防性颅脑照射（PCI）被允许选择使用。
在意向治疗人群（n=160）中，研究结果显示，主要研究终点无进展生存（PFS）方面，A组相比B组可显著延长患者的PFS，两组的中位PFS分别为5.5个月和4.6个月（HR=0.65；95%CI：0.46，0.91；P=0.012）。次要终点总生存时间（OS）方面，A组也显著优于B组，两组的中位OS分别为11.3个月和8.5个月（HR=0.67；95%CI：0.46，0.98；P=0.038）。在开始研究治疗的患者群体中，A组相比B组，同样显著延长了患者的PFS，并改善了OS，两组的中位PFS为5.5个月和4.7个月（HR=0.68；95%CI：0.48，1.00；P=0.047），两组中位OS分别为11.3个月和9.3个月（HR=0.73；95%CI：0.49，1.11；P=0.14）；两组的客观缓解率（ORR）分别为52.29%和47.71%。在安全性方面，A组和B组中治疗相关的3/4级不良事件发生率分别为77%和62%，因此导致治疗中断的患者比例分别为6.21%和2.07%。目前，10例患者仍然使用纳武利尤单抗进行维持治疗。与治疗无关的致死性不良事件在两组中发生例数相似，A组为9例，B组为7例。
纳武利尤单抗联合CE方案一线治疗，可以显著改善ES-SCLC患者的生存获益，且未见新增毒副反应。
华山论剑 谁更胜一筹？
从以上直接比较四项试验来看，无论PD-L1+化疗还是PD-1+化疗，与单独化疗相比均显著延长患者PFS、OS和ORR均无显著差异。但就IMpower 133和CASPIN研究来比较，PDL-1抑制剂联合化疗一线治疗ES-SCLC患者的mOS可达一年以上。
对于没有脑转移的患者，无论PD-L1+化疗还是PD-1+化疗，均优于单独化疗；对于有脑转移的患者，PD-L1+化疗与单独化疗相比有明显的获益趋势，而PD-1+化疗则显示出劣于单独化疗的趋势。因此可以间接得出结论，相对于PD-1+化疗，PD-L1+化疗降低有脑转移的患者的死亡风险效果更明显（在KEYNOTE-604小样本量中得出的结论）。
在安全性分析中，无论PD-L1+化疗还是PD-1+化疗，与单独化疗相比，任何级别AEs、≥3级AEs和治疗相关死亡的发生率均无显著差异。但化疗联合PD-1抑制剂增加了因不良反应停止治疗的概率。PD-L1+化疗与PD-1+化疗的AEs总发生率相似。在接受治疗的患者中，PD-L1+化疗较PD-1+化疗因AEs停药的发生率低，发生肺炎的风险也有所降低。
在这四项实验对于ES-SCLC的研究分析中，有3个研究进行了亚组分析，且结果显示两者在OS和PFS没有显著差异，大多数亚组都可以看到一致的OS获益。但PD-L1+化疗在减少因AEs和肺炎而中断治疗的风险方面显示出统计学上更好的安全性。在目前有限的数据讨论中，可以为PD-L1+化疗在SCLC中提供了选择治疗的依据。
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