老奶奶有10余种慢性病 间断发热久治不愈多药合用又添新病
83岁老奶奶，15天前曾因发热住院治疗，军团菌抗体阳性，给予哌拉西林钠/他唑巴坦钠和克拉霉素治疗后好转，出院3天后因再次发热入院，考虑社区获得性肺炎。该老奶奶有高血压、高脂血症、阿尔茨海默病等10余种慢性病史，治疗过程中因多种CYP450酶代谢药物合用，致辛伐他汀横纹肌溶解症。
（一）病例介绍
患者女性，83岁，因间断发热15天就诊。入院后，胸部CT提示右下肺片状渗出影，军团菌抗体阳性，诊断为社区获得性肺炎。给予注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠、克拉霉素抗感染治疗12天后好转出院并继续口服克拉霉素。1天前再次发热，体温38.4℃，门诊查血常规：WBC 18.82×109/L，NEUT% 93%。为进一步治疗入院。既往史：①高血压：40余年，口服缬沙坦胶囊、硝苯地平控释片治疗，平素血压120/70mmHg。②高脂血症8年，规律服用降脂药物（辛伐他汀20mg qn）治疗，现有多发性外周动脉粥样硬化。③肥厚性心肌病：半月前超声心动图提示左室室间隔基部肥厚，左室流出道轻度梗阻，考虑肥厚性心肌病不除外，给予美托洛尔片6.25mg q12h控制心率，停用硝苯地平控释片，改用地尔硫䓬缓释胶囊90mg qd。④神经系统：1992年及1994年2次脑梗，遗留右侧轻度偏瘫及语言不利、饮水呛咳、吞咽费力等；1998年CT血管成像诊断多发性脑动脉狭窄。2007年因狂躁、幻觉、妄想就诊北医六院诊断“非典型或混合型阿尔茨海默病”，现服用阿立哌唑片10mg qn治疗。⑤双下肢深静脉血栓形成：2007年于我院行永久性滤网植入术。目前华法林2.20mg/2.25mg/1.5mg交替口服，入院前1周INR 1.82。⑥其他：1995年右侧乳腺手术，病理良性；1988年亚急性甲状腺炎；双眼老年白内障多年。
入院查体：体温38.3℃，血压150/80mmHg；脉搏118次/分，呼吸22次/分，右下肺湿啰音。心律齐，二尖瓣听诊区可闻及3/6级收缩期杂音，主动脉瓣听诊区可闻及2～3/6收缩期杂音。双下肢轻度压凹性水肿。血常规：WBC 18.82×109/L，NEUT%93.0%，HGB 120g/L，PLT 202×109/L。心电图：V2～V5导联T波双向、倒置。胸部X片：双肺纹理粗，右下肺斑片影。
（二）病例特点
老年女性，急性起病，15天前曾因发热住院治疗，军团菌抗体阳性，给予哌拉西林钠/他唑巴坦钠和克拉霉素治疗后好转，出院3天后因再次发热入院，考虑社区获得性肺炎。有高血压、动脉粥样硬化、高脂血症、阿尔茨海默病、双下肢深静脉血栓形成等10余种慢性病史。
（三）治疗要点和治疗经过
1.肺部感染治疗
患者高龄，体温升高，右下肺啰音，白细胞和中性粒细胞比例升高，胸部X片提示右下肺斑片影。结合15天前病史，仍考虑社区获得性肺炎可能性大。入院后留取痰作病原学检查，经验性给予注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠（4.5g q8h）和克拉霉素（0.5g bid）抗感染治疗。患者陈旧脑梗后有延髓性麻痹，吞咽困难，肺炎可能与隐匿误吸相关，为避免误吸发生，给予禁食禁水、放置胃管、肠内营养支持，同时注意翻身拍背、协助排痰、雾化吸痰等呼吸道管理措施。治疗3天后体温无明显降低，同时双下肢出现多发瘀斑，复查血常规：WBC 13.70×109/L，NEUT%89.3%，HGB 116g/L，PLT 172×109/L；生化：K 3.1mmol/L，肌酸激酶629U/L，肌钙蛋白酶I、肌酸激酶同工酶-MB正常，INR 2.93。将华法林减量为0.75mg qd，1天后复查INR 2.88，停用华法林。抗感染药物改用注射用亚胺培南/西司他丁钠，加用抗真菌药氟康唑，克拉霉素维持。体温高峰逐渐下降，入院第5天，体温基本正常，复查血常规：WBC 12.4×109/L，NEUT%85.9%。继续原方案抗感染治疗。
入院第9天（体温正常4天），患者再次体温升高，体温38.1℃，呼吸40～50次/分，指测血氧饱和度逐渐下降至88%～93%（鼻导管5L/min），复查血常规：WBC 23.81×109/L，NEUT%93.7%，动脉血气：pH 7.49，PaCO2 43.6mmHg，PaO2 57.4mmHg，Lac 2.3mmol/L，HCO-3 32.9mmol/L。换用普通面罩8～10L/min后指测血氧饱和度95%～98%，但呼吸仍浅快40～55次/分，转入ICU进一步治疗。复查血肌酸激酶高达30030U/L（图1），次日出现少尿，补液扩容并利尿，效果不佳，考虑存在肌溶解症。为改善呼吸、引流痰液并保证氧供，予经口气管插管接呼吸机辅助呼吸，床旁血滤清除肌红蛋白。由于不除外克拉霉素可能与肌酸激酶升高相关而停用。
2.患者发生肌溶解的原因
患者因动脉粥样硬化及高脂血症，规律服用辛伐他汀（20mg qn）8年，血脂水平控制较好，无不良反应出现。入院后出现肌酸激酶及肌红蛋白持续升高，至第9天肌酸激酶达峰值30030U/L，远远高于正常上限的10倍以上，诊断为横纹肌溶解症。是什么原因导致肌溶解？由于患者服用辛伐他汀，同时合并使用多种药物，临床医师及药师首先考虑辛伐他汀与多种经CYP450酶代谢的药物合用所致可能性大，停用可疑药物辛伐他汀片、地尔硫䓬缓释胶囊和氟康唑注射液，予血滤清除肌红蛋白等对症治疗。停药10天后肌酸激酶降为正常。其间因加用阿奇霉素导致肌酸激酶一过性再次升高。肌酸激酶变化见图1。
图1 肌酸激酶值和ALT值与用药的时间变化图
结合图例分析，最后明确地尔硫䓬的联用是导致辛伐他汀发生横纹肌溶解症的主要原因，而合用克拉霉素和氟康唑有诱导肝微粒体酶活性增强的作用，促使其向横纹肌溶解症发展。
他汀类药物是临床常用的降脂药物，肌毒性是此类药物的不良反应之一，临床表现包括肌痛、肌炎、肌病，甚至横纹肌溶解等，严重者可以导致死亡。肌病发生机制尚不完全清楚，可能与他汀影响辅酶Q10、线粒体功能以及影响细胞膜和离子通道信号等相关。他汀类药物引起的肌毒性呈明显的剂量依赖性。Davidson等人研究结果显示，辛伐他汀剂量40mg、80mg、160mg，发生肌肉症状的患者比例相应为0.6%、1.3%、2.6%。辛伐他汀主要由肝CYP450 3A4酶代谢，能抑制该酶活性的药物理论上可阻碍其代谢从而提高血药浓度，增加肌病发生的风险。美国FDA于1990～2002年间收到的他汀类不良反应报告中，横纹肌溶解症3339例，58%由药物相互作用所致。我国2014年他汀类药物安全性评价专家共识提出：他汀相关肌病的确切机制目前还不清楚，易患因素有：①高龄患者；②体型瘦小、虚弱者；③多系统疾病；④多种药物合用；⑤特殊状态如感染、创伤、围术期、强体力劳动；⑥合用药物或饮食；⑦他汀的用量；⑧特殊人群，如甲状腺功能减退者、曾有肌酸激酶升高等；⑨遗传因素。
本例患者安全使用辛伐他汀（20mg/d）8年，因为肺炎和梗阻性肥厚型心肌病合用CYP450酶抑制剂克拉霉素、地尔硫䓬、氟康唑（CYP2C9抑制剂）等药物，从图示分析，地尔硫䓬的加用可能是主要因素，随着氟康唑的加入，CK值发生急剧升高，显示多种CYP药酶抑制剂联合作用，最终导致横纹肌溶解症。其间加用阿奇霉素（CYP3A4抑制剂）导致肌酸激酶的一过性再次升高，也提示多种药酶抑制剂的相互作用。
（四）治疗体会
临床在用药之前应详细了解合用药物的相互作用情况，评估药物作用对患者的利弊，选择适合的药物和最佳的使用剂量，并对患者进行治疗药物监测。本病例为高龄患者，存在多系统疾病、感染、合用药物等多种高危因素，导致辛伐他汀血浆浓度升高，从而引发肌溶解。临床使用辛伐他汀时要避免同时应用CYP3A4抑制剂，如不可避免，在这些药物治疗期间要暂停使用辛伐他汀，防止药物相互作用导致的严重不良反应。
（五）专家点评——朱文玲
老龄化和新药繁多造成的多药治疗现象日益普遍，药物相互作用的评估也应运而生。目前已有智能软件预先筛查处方中的相互作用，但有临床意义的药物相互作用还需要医生和药师的专业判断。本例基于药物代谢酶的分析，服药与肌溶解的时间关系和再次用药后重复出现，证明药物相互作用是其主要原因，是一份有价值的药物相互作用案例。
通过肝CYP450酶代谢的药物联合应用，容易产生药物相互作用，增强药物的毒性反应，尤其在他汀类降脂药应用中可发生肌溶解的严重不良反应。某些药物为P450酶抑制剂，如克拉霉素、罗红霉素、氟康唑、地尔硫䓬等。他汀类药物与这些药合用时，由于P450酶的活性受到抑制，他汀类药物的代谢降低，其血浓度增加即可发生毒性不良反应引起肌溶解。本例合并肥厚型心肌病，是否一定要用地尔硫䓬呢？为了避免与他汀类药物产生药物相互作用，完全可以选择β受体阻滞剂，况且β受体阻滞剂为肥厚型心肌病的首选治疗药物。
参考文献
[1]Thompson PD，Ciarkson P，Karas RH.Statin associated myopathy.JAMA，2003，289 （13）：1681-1690.
[2]张洁，柴健.他汀类药物致横纹肌溶解症文献分析.天津医学，2008，20（8）：27-29.
[3]Schindler C，Thoms M，Mstschke K，et al.Asymptomatic statin-induced rhabdomyolysis after long-term therapy with the hydrophilic drug pravastatin.Clinl Ther，2007，29（1）：172-176.
史亦丽，北京协和医院药剂科主任药师
（环球医学编辑：常路）