GIST诊疗指南：胃肠道间质瘤靶向治疗药物最新进展
胃肠道间质瘤（GIST）是一种发生在胃上皮与肌肉中间组织中的，较为罕见的消化系统肿瘤，由于胃肠道间质瘤引发的症状并没有临床特异性，因此早期很难发现，不少患者确诊时已经是中晚期，手术无法根除。近年来，研究人员发现约80%的胃肠道间质瘤存在KIT原癌基因突变或PDGFRA基因突变，并由此研发出不少靶向治疗药物，为中晚期胃肠道间质瘤患者的治疗提供了更多选择，极大地提高了胃肠道间质瘤治疗的效果。
针对KIT基因突变，临床引入抑制异常KIT酪氨酸激酶的分子靶向药伊马替尼（imatinib），显示出非常好的治疗效果，伊马替尼于2002 年成为第一个FDA批准用于不可手术和转移 GIST 的一线治疗药物，与其他基因突变类型相比，C-kit 外显子 11 突变对伊马替尼治疗最敏感，预后较好。
2017年《JAMA Oncol》杂志刊登的3期临床试验（S0033试验）结果，伊马替尼（Imatinib）治疗有KIT外显子11突变的转移性胃肠间质瘤患者10年生存率达到23%[2]。
▲图源：NIH
舒尼替尼是针对伊马替尼耐药的第二代胃肠间质瘤靶向治疗药物，具有吲哚酮结构，是一种针对KIT、PDGFR、VEGFR 及 FLT-1/KDR 的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2006年，舒尼替尼被美国FDA批准用于对伊马替尼产生耐药性的胃肠道间质瘤患者。
根据研究分析表明，与未接受该药物治疗的患者相比，接受舒尼替尼治疗的胃肠道间质瘤患者的肿瘤生长和新肿瘤的出现明显延迟，经舒尼替尼治疗的患者中位肿瘤进展时间为27.3周，安慰剂仅为6.4周[3]。
▲图源：NIH
瑞戈非尼是BAYER公司继索拉菲尼以后开发的新一代口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在2013年被批准用于治疗胃肠间质瘤。除了能够抑制KIT和PDGFRA激酶靶点以外，它还能作用于RET、BRAF、RAF1、VEGFR、FGFR、PDGFRP等靶点。
瑞戈非尼治疗胃肠道间质瘤的安全性和有效性通过一项199名胃肠道间质瘤患者参与的临床试验得到评价，这些患者事先已接受了伊马替尼和舒尼替尼治疗，但病情仍在恶化。试验中将这些患者随机分配接受瑞戈非尼或安慰剂，研究结果表明，接受瑞戈非尼的患者中位无进展生存期为4.8个月，而接受安慰剂的患者为0.9个月，无进展生存期增加了3.9个月[4]。
▲图源：cancernetwork
2020年5月15日，FDA批准Qinlock（ripretinib）上市，用于治疗既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者，成为第一个被批准专门用于四线治疗GIST的药物。ripretinib是一种新型口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂，可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变，ripretinib对KIT和PDGFRA原发突变、KIT耐药突变的抑制能力较强。
根据发表在2020年9月《The Lancet Oncology》中的临床试验结果，与安慰剂相比，ripretinib组的PFS（无进展生存期）达到6.3个月，安慰剂组仅为1.0个月（P<0.0001）；ripretinib组的OS（总生存）达到15.1个月，安慰剂组仅为6.6个月（P<0.0005）；ripretinib组的ORR（客观缓解率）达到9.4%，安慰剂组为0%（P=0.0504）[5]。
▲图源：thelancet
2020年1月美国FDA批准avapritinib用于胃肠道间质瘤的治疗，这是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。虽然今年5月中旬，avapritinib四线治疗GIST遭FDA拒绝批准，但在2020年7月发表在《The Lancet Oncology》中的研究结果表明avapritinib治疗PDGFRA D842V突变GIST患者表现出深度、持久的临床应答，总缓解率（ORR）为88%[6]。
▲图源：thelancet
除了以上胃肠道间质瘤靶向治疗药物之外，crenolanib、masitinib等药物，作为胃肠道间质瘤的靶向药目前正处于临床试验中，有望在未来获批上市。自从靶向治疗药物的研发以来，胃肠道间质瘤的生存率有了显著的提升，根据美国癌症协会的数据，GIST(小肠，食道，结肠，直肠，腹膜，胃，大网膜)的患者的总体五年生存率为83%，其中发生远处转移的GIST五年生存率为52%。
目前，基于“GIST诊疗指南”，对于GIST的药物治疗，一般认为‶伊马替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼、新药治疗″是标准治疗方法。最近，研究人员已经明确了这些分子靶向治疗药物的作用与GIST的遗传异常之间的关系，并且还在GIST治疗中进行基于基因诊断的个体化医学，进一步提高患者的生存率。
参考来源：
[1] Epidemiology, classification, clinical presentation, prognostic features, and diagnostic work-up of gastrointestinal mesenchymal neoplasms including GIST
https://somepomed.org/articulos/contents/mobipreview.htm?37/17/38161?source=see_link
[2] Heinrich MC, Rankin C, Blanke CD, Demetri GD, Borden EC, Ryan CW, von Mehren M, Blackstein ME, Priebat DA, Tap WD, Maki RG, Corless CL, Fletcher JA, Owzar K, Crowley JJ, Benjamin RS, Baker LH. Correlation of Long-term Results of Imatinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors With Next-Generation Sequencing Results: Analysis of Phase 3 SWOG Intergroup Trial S0033. JAMA Oncol. 2017 Jul 1;3(7):944-952. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.6728. Erratum in: JAMA Oncol. 2017 Jul 1;3(7):1002. PMID: 28196207; PMCID: PMC5727908.
[3] Goodman VL, Rock EP, Dagher R, Ramchandani RP, Abraham S, Gobburu JV, Booth BP, Verbois SL, Morse DE, Liang CY, Chidambaram N, Jiang JX, Tang S, Mahjoob K, Justice R, Pazdur R. Approval summary: sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2007 Mar 1;13(5):1367-73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2328. PMID: 17332278.
[4] FDA Approves Regorafenib (Stivarga) for GIST | Cancer Network
[5] Ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumours - The Lancet Oncology
[6] Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial - The Lancet Oncology